102 Хімія

Permanent URI for this collection

https://ekmair.ukma.edu.ua/handle/123456789/35530

Освітньо-професійна програма / Освітньо-наукова програма: Хімія

Browse

Now showing 1 - 7 of 7

Синтез та структурна модифікація піразоло[1,5-a]- піразинових сполук : дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 "Хімія"
(2020) Гринишин, Євгеній; Вовк, Михайло
Дисертаційна робота присвячена розробленню препаративно зручних та ефективних методів синтезу нових лінійно функціоналізованих та гетероанельованих піразоло[1,5-a]піразинів на основі 4-галогенопіразоло[1,5- а]піразинів, піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-тіонів, 4-гідразинопіразоло[1,5- а]піразинів та похідних піразоло[1,5-а]піразин-4-карбонових кислот. Вдосконалена методологія одержання піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-онів, яка ґрунтується на використанні піразол-5-карбонових кислот як ключових синтетичних субстратів. Галогенуванням піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-онів трихлорооксидом фосфору або трибромооксидом фосфору отримані 4- хлоро(бромо)піразоло[1,5-а]піразини, а тіонуванням пентасульфідом фосфору – піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-тіони. Взаємодією 4-галогенопіразоло[1,5-а]піразинів із алкіламінами та тіофенолами, а також алкілуванням піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-тіонів функціоналізованими алкілбромідами синтезовані нові 4-аміно(тіо)заміщені піразоло[1,5-а]піразини. В ряду синтезованих речовин виявлені сполуки із помірною протимікробною активністю, а також із вираженим антибактеріальним та протигрибковим ефектом. Проведено скринінг та оптимізовано умови перебігу Pd-каталізованого крос-сполучення за Сузукі-Міяура 4-бромопіразоло[1,5-а]піразинів із арил(гетерил)борними кислотами. Знайдене перетворення було вдало використанодля отримання ряду невідомих раніше 4-арил(гетерил)піразоло[1,5- а]піразинів. Розроблено метод синтезу мультиграмових кількостей метил піразоло[1,5- a]піразин-4-карбоксилатів, який базується на реакції Pd-каталізованого карбонілювання оксидом вуглецю(II) 4-хлоропіразоло[1,5-а]піразинів при підвищеному тиску. Одержані естери через проміжні нітрили були трансформовані у відповідні амідоксими та амідини. Циклоконденсація амідоксимів із трифторооцтовим ангідридом або етил хлороформіатом знайшла застосування для екзофункціоналізації піразоло[1,5-a]піразинового ядра 1,2,4- оксадіазоловим циклом, а амідинів із ацетооцтовим естером або етоксиметиленмалоновим естером – для модифікації піримідиновим циклом. Знайдена реакція [3+2]-диполярного циклоприєднання етил ізоціаноацетату до 4-хлоропіразоло[1,5-а]піразинів, яка успішно використана для анелювання фармакофорного імідазольного ядра. В результаті синтезовані перші представники нової гетероциклічної системи – етил імідазо[1,5- а]піразоло[5,1-с]піразин-1-карбоксилати, які прогідролізовані до відповідних кислот, а також послідовно перетворені в спирти та альдегіди. Взаємодією 4-хлоропіразоло[1,5-а]піразинів із трет-бутил ціаноацетатом із подальшим деалкоксикарбонілюванням отримані нові представники 2- азагетерилацетонітрилів із піразолопіразиновим каркасом. Їх реакція із діетил 2- [(диметиламіно)метилен]малонатом та (4-метилбензиліден)пропандинітрилом знайшла застосування для синтезу похідних нової гетероциклічної системи піразоло[1,5-a]піридо[2,1-c]піразину із високофункціоналізованими піридиновими ядрами. Циклоконденсацією 4-хлоропіразоло[1,5-a]піразинів із антраніловими кислотами синтезовані представники нової гетероциклічної системи піразоло[5',1':3,4]піразино[2,1-b]хіназоліну. З’ясовано, що швидкість їх утворення контролюється характером замісників у реактантах. Вперше синтезовані гідразинолізом 4-хлоропіразоло[1,5-a]піразинів їх 4- гідразинопохідні виявилися ефективними реагентами для конструювання низки конденсованих трициклічних похідних піразоло[1,5-a]піразину. Так, їх взаємодія із триетилортоформіатом привела до утворення піразоло[1,5- a][1,2,4]триазоло[3,4-с]піразинів. Показано, що хемоселективність реакції 4-гідразинопохідних із оцтовим ангідридом сильно залежить від умов реакції і може приводити як до 3-метилпіразоло[1,5-a][1,2,4]триазоло[3,4-с]піразинів, так і до їх суміші з триацетилгідразинами. Розроблено ефективний варіант одержання піразоло[1,5-а][1,2,4]триазоло[3,4-с]піразин-3(2Н)-онів та анельованих 1,2,4-триазоло-3-тіонів конденсацією із етилхлороформіатом та фенілізотіоціанатом відповідно. Дією згенерованою in situ НNO2 отримано перші представники нової гетероциклічної системи піразоло[1,5-a]тетразоло[5,1- с]піразинів. Досліджено взаємодію 4-гідразинопохідних з діетилоксалатом, яка, в залежності від замісників в піразоло[1,5-a]піразиновому циклі, може приводити або до утворення нової гетероциклічної системи – 2Нпіразоло[5',1':3,4]піразино[2,1-с][1,2,4]триазин-3,4-діону, або до етил піразоло[1,5-a][1,2,4]триазоло[3,4-с]піразин-3-карбоксилатів. На базі реакцій 4- гідразинопіразоло[1,5-a]піразинів із ацетилацетоном, етоксиметиленмалонодинітрилом та етоксиметиленціанооцтовим естером зреалізовано зручний метод екзофункціоналізації піразоло[1,5-a]піразинового скафолда 1-піразольним циклом.
Синтез піразоло[4,3-b]піридинових систем на основі N-Bос-4-амінопіразол5-карбальдегідів : дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії
(2021) Яковенко, Георгій; Вовк, Михайло
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 "Хімія", спеціалізація "органічна хімія" – Національний університет "Києво-Могилянська академія", Київ, 2021. Дисертаційна робота присвячена розробленню препаративно зручних методів синтезу раніше не описаних типів функціоналізованих піразоло[4,3- b]піридинів та дослідженню їх трансформацій з метою конструювання нових азовмісних полігетероциклічних систем. В ролі базових субстратів для синтезу піразолопіридинових систем були використані N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегіди, які перетворюють послідовним лініюванням та подальшим формілюванням N-Bос-4- амінопіразолів, використовуючи диметилфорамід або етилформіат, в залежності від субстрату. Синтетичний потенціал N-Bос-аміноальдегідів був вдало розкритий на прикладі класичної реакції Фрідлендера із діалкіл- та алкіларилкетонами в середовищі киплячої оцтової кислоти і в присутності піролідину як каталізатора. Це дозволило в одну препаративну стадію із помірними виходами отримати нові 5,6–діалкіл-або арилзаміщенні піразоло[4,3-b]піридини. Подальший напрямок досліджень був сфокусований на взаємодії N-Bос- 4-амінопіразоло-5-карбальдегідів із циклічними β-дикетонами. Результатом підібраних реакційних умов стало одержання піразоло[4,3-b]хінолін-8-онів, які через стадію утворення оксимів, були перетворені в піразоло[3’,4’:5,6]піридо[3,2-b]азепіни перегрупуванням Бекмана із використанням трифлуорометансульфонового ангідриду. Синтетичні можливості N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегідів продемонстровані взаємодією із низкою ацетооцтових естерів та 3,3- диметоксипропаноатом, яка привела до 5-алкіл-заміщених-6- карбофункціоналізованих піразоло[4,3-b]піридинів. Каталітичним гідруванням останніх отримані похідні 4,5,6,7-тетрагідропіразоло[4,3-b]піридину, які є піразоланельованими аналогами біологічно активних ніпекотинових кислот. Високоефективною виявилась взаємодія N-Bос-4-амінопіразоло-5- карбальдегідів із такими метиленактивними сполуками, як малонова та ціаноцтова кислоти, їх естери, а також із малонодинітрил та ціанацетамід. Скринінг реакційних умов показав, що процес розпочинається при кімнатній температурі з утворенням інтермедіатів реакції Кньовенагеля в кислому середовищі оцтової кислоти або в слобколужному розчині ацетонітрилу в поєднанні із каталітичною системою піролідин-пролін. Подальша циклізація із елімінуванням N-Bос-групи відбувається при кип’ятінні в продовж 4-6 год супроводжується формуванням 5-амінопіразолопіридинової або 5- оксопіразолопіридинової систем. Циклоконденсацією синтезованих 5- амінопіразоло[4,3-b]піридинів із галогенкетонами були синтезовані нові імідазо[1,2-a]піразоло[3,4-е]піридини, а при взаємодією із циклоконденсуючими агентами (CDI, ортоестери та етил хлорформіати) отримані або піразоло[3',4:5,6]піридо[2,3-d]піримідини, які становлять інтерес як перспективні біологічноактивні об’єкти. Ще одним прикладом вдалого використання N-Bос-4-амінопіразоло-5- карбальдегідів для конструювання нових гетероциклічних систем виявився синтез 6-аміно- та 6-оксоімідазо[4,5-b]піразоло[3,4-е]піридини. При цьому 6- амінопохідні були отримані циклізацією N-Bос-амінопіразолокарбальдегідів із креатиніном в киплячій оцтовій кислоті в присутності піролідину. Натомість, для синтезу 6-оксопохідних запропонований підхід, який базується на використанні 5-амінопіразоло[4,3-b]піридин-6-карбамідів. Останні піддавались гідролізу до 5-аміно-6-карбонових кислот. Вони в ході реакції Курціуса із дифенілфосфорилазидом перегруповувались в цільові оксоімідазо[4,5- b]піразоло[3,4-е]піридини з високими виходами. Наукова новизна одержаних результатів. В рамках виконання дисертаційного проєкту, нами розроблений ефективний метод синтезу мультиграмових кількостей N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегідів. Метод базується на селективному лініюванні N-Bос-4-амінопіразоламів із подальшим формілюванням диметилформамідом або етил форміатом. Встановивши, що отримані N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегіди реагують із діалкіл- та алкіларилкетонами в середовищі киплячої оцтової кислоти присутності еквімолярної кількості піролідину із утворенням нових 5,6–алкіл- арилзаміщених піразоло[4,3-b]піридинів з помірними виходами. Оптимізовані умови, в яких відбувається хімічна взаємодії N-Bос-4- амінопіразоло-5-карбальдегідів із циклічними β-дикетонами, дозволили здійснити синтез піразоло[4,3-b]хінолін-8-онів, їх оксими при дії трифлуорометансуфонового ангідриду перегруповувалися у піразоло[3’,4’:5,6]піридо[3,2-b]азепіни. Досліджені закономірності конденсації N-Bос-4-амінопіразоло-5- карбальдегідів із низкою ацетооцтових естерів та 3,3-диметоксипропаноатом, вона приводить до 5- заміщених піразоло[4,3-b]піридин-6-карбоксилатів. Їх відновлення методом каталітичного гідрування на Pd/C каталізаторі, отримані похідні 4,5,6,7-тетрагідропіразоло[4,3-b]піридинів будова яких однозначно доведена методом РСА. Взаємодією N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегідів із малоновою та ціаноцтовою кислотою, її естером, а також із малонодинітрилом та ціанацетамідом в середовищі оцтової кислоти або розчині ацетонітрилу в присутності каталітичної системи піролідин-пролін синтезовані 5- оксо(аміно)піразоло[4,3-b]піридин-6-карбонові кислоти, нітрили та аміди. Їх подальша циклоконденсація із галогенокетонами виявилась успішною для одержання нових імідазо[1,2-a]піразоло[3,4-е]піридинів, а із CDI, ортоестерами або етил хлорформіатом були отримані піразоло[3',4:5,6]піридо[2,3- d]піримідинові системи, які становлять інтерес як потенційно біологічноактивні об’єкти. Циклоконденсацією N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегідів із креатиніном у киплячій оцтовій кислоті в присутності піролідину були синтезовані 6-аміноімідазо[4,5-b]піразоло[3,4-е]піридини. Для одержання їх 6- оксоаналогів нами використані 5-амінопіразоло[4,3-b]піридин-6-карбаміди, які піддавались гідролізу з утворенням відповідних 5-аміно-6-карбонових кислот з подальшим формуванням імідазолонового циклу за рахунок взаємодії із дифенілфосфорилазидом в умовах реакції Курціуса. Практичне значення одержаних результатів полягає у розробці препаративно зручного методу синтезу N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегідів у мультиграмових кількостях, що дозволило успішно використати їх для синтезу нових 5,6-функціоналізованих піразоло[4,3-b]піридинових систем. Вони виявилися цінними поліфунціональними молекулярними платформами для конструювання нових молекулярних систем, а також біоперспективними аналогами фармацевтичних об’єктів, які перебувають на фінальних стадіях біологічних досліджень або вже мають практичне застосування.
Спіновий перехід в металоціанідних комплексах Fe(II) з біциклічними азиновими лігандами : дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії
(2022) Гіюк, Володимир; Голуб, Олександр; Фрицький, Ігор
Дисертаційна робота присвячена синтезу та дослідженню фізичних властивостей нових комплексних сполук Fe(II) зі спіновим переходом (СП) на основі біциклічних азинових лігандів та лінійних або плоскоквадратних ціанометалатних ко-лігандів, встановленню їхньої кристалічної будови та дослідженню кінетичних ефектів перебігу СП. У результаті виконання роботи було отримано 7 нових металоціанідних комплексів Fe(II) на основі біциклічних азинових лігандів, таких як фталазин (phth), піридазино[4,5-d]піридазин (pdzpdz), 2-фенілпіразин (Phpz), 1,6-нафтиридин (1,6-naphthy). Показано, що комплекси на основі phth та pdzpdz з плоскоквадратними ціанометалатними ко-лігандами характеризуються одноетапним СП за низьких температур з широкою петлею термічного гістерезису. Комплекси на основі Phpz з лінійними ціанометалатними ко-лігандами характеризуються двохетапним СП за низьких температур без гістерезису, а металоціанідному комплексу на основі 1,6-naphthy властивий одноетапний СП з широкою петлею термічного гістерезису, центрованою за кімнатної температури. Таким чином, показано що варіація пари азиновий ліганд/ко-ліганд приводить до отримання комплексів Fe(II) із кардинально різним набором основних параметрів СП (температура, різкість, завершеність та гістерезис). На основі результатів монокристального рентгеноструктурного аналізу показано, що всі отримані сполуки мають схожі структурні мотиви, які притаманні аналогам клатратів Гофманна: йони феруму(II) мають псевдооктаедричне координаційне оточення [FeN6] з двома азиновими лігандами в аксіальному положенні та чотирма диціанометалатними [MI(CN)2]− (де MI = Ag або Au) або тетраціанометалатними [MII(CN)4]2− (де MII = Pd або Pt) фрагментами, що займають екваторіальні позиції. Вперше було отримано дві кристалічні структури у різних спінових станах за кімнатної температури для одного і того ж комплексу (комплекс на основі 1,6-naphthy). Було показано, що 3D каркаси на основі pdzpdz з плоскоквадратними ціанометалатними ко-лігандами характеризуються високою поруватістю, маючи доступні для гостьових молекул пори. Шляхом порівняння властивостей фталазинових комплексів із сполуками на основі піридазину та фенілпіразинових комплексів із сполуками на основі піразину було показано, що структурна модифікація аксіального ліганду дозволяє отримати нові сполуки Fe(II) із кардинально різним набором параметрів СП. Виявлено, що перебіг СП у всіх отриманих комплексах Fe(II) супроводжується різкою зміною забарвлення комплексів (термохромним ефектом) при переході між ВС та НС станами. Показано, що ширина петлі термічного гістерезису та різкість СП у монокристалах металоціанідного комплексу Fe(II) на основі 1,6-naphthy залежить від швидкості зміни температури, що свідчить про наявність кінетичних ефектів перебігу СП в даній сполуці. Виявлено, що при швидкості зміни температури 0.1 К∙хв-1 комплекс характеризуються найнижчою швидкістю поширення фази (3 нм∙с-1) серед відомих для комплексів Fe(II) зі СП. Причиною цих кінетичних ефектів є наявність численних мікроструктурних дефектів у монокристалах, що є невід'ємною характеристикою даної сполуки.
Синтез, хімічні та біологічні властивості 2,3-дигідро-1Нпіролізинів та 5,6,7,8-тетрагідроіндолізинів на основі α,β-ненасичених флуороалкілкетонів : дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії
(2023) Кліпков, Антон; Герус, Ігор
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 "Хімія" (10 – Природничі науки) – Національний університет "Києво-Могилянська академія", Київ, 2023. Дисертація присвячена розробці ефективних методик препаративного синтезу нових поліфлуороалкілвмісних моно- та біциклічних піролів, зокрема 2,3-дигідро-1H-піролізинів та 5,6,7,8-тетрагідроіндолізинів, на основі легкодоступних N-(β-трифлуороацетил)вініл (TFAV) похідних α-амінокислот, також дослідженню можливостей функціоналізації та біомедичного застосування синтезованих сполук. Літературні джерела свідчать, що синтетичний потенціал - алкоксивініл(поліфлуороалкіл)кетонів (APAK) не розкритий повною мірою, а розробка методів використання APAK в синтезі флуорованих нітрогеновмісних гетероциклів є перспективним напрямком органічної хімії. З іншої сторони, флуороалкілвмісні піроли можуть бути зручними білдинг-блоками для одержання флуороалкілвмісних піролізидинів та індолізидинів шляхом відновлення пірольного ядра. Такі 1-азабіциклоалкани важко отримати іншими способами, у тому числі методами прямого флуороалкілювання. У той же час, введення атомів флуору в структуру насичених N-гетероциклів змінює їх метаболічну стабільність, ліпофільність і біодоступність, тим самим роблячи їх привабливими сполуками для потреб біоорганічної та медичної хімії. N-(β-Трифлуороацетил)вінілпролін було синтезовано взаємодією β- етоксивініл(трифлуорометил)кетону з проліном та використано як модельну сполуку для скринінгу умов реакції гетероциклізації, які б дозволили селективно одержати CF3-дигідропіролізин. Нами було досліджено ряд дегідратуючих реагентів, які, зокрема, включали TsCl, DCC, CDI, SOCl2, (COCl)2 та трифосген і з’ясовано, що використання оцтового або трифлуорооцтового ангідридів призводить до селективного утворення цільового 7-(трифлуорометил)-2,3-дигідро-1Н-піролізину. Зважаючи на новизну подібного перетворення, нами було запропоновано механізм утворення трифлуорометилвмісних похідних піролізину, ключовою стадією якого є формування проміжної біполярної структури, яка зазнає циклізації в результаті внутрішньомолекулярної 6π-електроциклічної реакції з утворенням нового С–С зв’язку, що було підтверджено результатами in silico моделювання. Досить неочікувано, взаємодією N-(β-трифлуороацетил)вінілпіпеколінової кислоти з оцтовим ангідридом було отримано тетрагідроіндолізин, що містить трифлуороацетильну групу і ацетатний фрагмент в своїй структурі. Для раціоналізації такого результату реації нами також було запропоновано механізм перебігу реакції. Згідно з ним N-(β-трифлуороацетил)вініл-похідна піпеколінової кислоти за реакції з оцтовим ангідридом спочатку утворює змішаний ангідрид з наступним внутрішньомолекулярним ацилюванням атому вуглецю у α-положенні енамінового фрагменту та ацетилюванням гідроксигрупи на останній стадії. Утворення таких суттєво різних продуктів реакції в однакових умовах може бути пояснено різною конформаційною поведінкою 5- та 6-членних циклів і, як наслідок, стабільністю та реакційною здатністю проміжних продуктів. Цільовий 1-(трифлуорометил)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин було отримано гетероциклізацією N-(β- трифлуороацетил)вінілпіпеколінової кислоти дією трифлуорооцтового ангідриду. Базуючись на одержаних експериментальних даних, розроблені методи гетероциклізації було протестовано на ширшому колі вихідних сполук. Було отримано ряд нових енамінонів (продуктів реакції α-амінокислот та β-алкокси-α,β-ненасичених флуороалкілкетонів), з варіацією будови поліфлуороалкільного замісника, замісників в α- та β-положеннях вінільного фрагементу енону, а також природи амінокислоти. Одержані сполуки було вивчено в реакціях з оцтовим та трифлуорооцтовим ангідридами. Експерименти засвідчили, що у випадку енамінонів, що містять CF2H-, CF2Cl-, та CF2Br-групи, цільові сполуки не було одержано жодним з методів. Це можна пояснити схильністю дифлуорометильних груп до гідролітичного розщеплення в процесі реакції, внаслідок цього відбувається сильне осмолення реакційної суміші. Збільшення довжини поліфлуороалкільного замісника (C2F5, n-C3F7) у вихідному субстраті за умов циклізації з оцтовим ангідридом призводить до утворення сполук, що містять ацетатний фрагмент та поліфлуороацетильну групу в своїй структурі. В результаті реакції з TFAA було синтезовано піроли, які містять поліфлуороалкільні замісники, з помірними виходами. Збільшення стеричних факторів подібним чином проявляється у випадку N-заміщених гліцинів. У випадку N-(β-трифлуороацетил)вініл-похідної N-фенілгліцину утворення цільового піролу чи побічного продукту з ацетатною групою зафіксувати не вдалося, що можна пояснити впливом розмірів фенільного фрагмента. Наступним етапом роботи була розробка методів функціоналізації дигідропіролізинової системи. Спочатку для ряду азабіциклічних каркасів було одержано похідні з трифлуороацетильним замісником у положенні 5. У подальшому як модельний об’єкт для детальнішого дослідження хімічних властивостей було обрано 7-(трифлуорометил)-2,3-дигідро-1Н-піролізин. Проведені дослідження показали, що синтезовані трифлуорометилвмісні піроли можна функціоналізувати за α-положенням пірольного фрагмента за допомогою реакції ацилювання за Фріделем-Крафтсом. У випадку застосування сильних ацилюючих реагентів реакція перебігає легко без необхідності використання додаткових каталізаторів. Застосування менш реакційноздатних реагентів потребує активації процесу за допомогою каталізаторів – кислот Льюїса. Галогенування пірольного циклу N-галогеносукцинімідами відбувається легко за кімнатної температури. За цим методом було синтезовано сполуки з атомами хлору, брому та йоду в положенні 5 7-CF3-дигідропіролізинової платформи. Було помічено, що у випадку використання надлишку реагенту утворюється домішка дигалогенозаміщеного продукту, як наслідок галогенування у вільне положення пірольного ядра. На основі цього спостереження в реакції з NBS було задіяно α-заміщені дигідропіролізини з метою одержання сполук з двома функціональними групами. Одержані продукти є особливо цікавими як білдинг-блоки для органічного синтезу. Також було проведено металювання 5-бромо-7-(трифлуорометил)-2,3-дигідро-1H-піролізину з використанням н-бутиллітію. Утворену літійорганічну похідну було досліджено в реакціях з різними електрофільними реагентами, як то CO2, DMF, MeCHO, Me2CO. Як результат було одержано дигідропіролізин, функціоналізований карбоксильною, альдегідною та гідроксилвмісною групами. Таким чином, використання металоорганічних сполук є потужним методом модифікації α-положення зазначеної гетероциклічної системи. У ході підбору умов каталітично відновлення пірольного циклу дигідропіролізинового каркасу було досліджено ряд каталізаторів (Pd/C, Pd(OH)2/C, PtO2, каталізатор Уілкінсона), а також влив на перебіг реакції інших параметрів, як то рН реакційного середовища. Було визначено, що використання каталізатора 10% Pd/C та оцтової кислоти як розчинника є найбільш ефективною системою для реалізації окресленого завдання. У результаті вперше одержано діастереомерно чистий трифлуорогеліотридан з цис-конфігурацією хіральних центрів у грамових кількостях. Ця сполука є флуоровмісним аналогом геліотридану – базової структури ряду природніх піролізидинових алкалоїдів. Для дослідження протимікробної активності було обрано набір з 13 синтезованих у роботі сполук. Серед його представників – різні молекулярні каркаси з різним типом заміщення. Зокрема, туди входили 2,3-дигідро-1H-піролізини, які містили різні замісники у положеннях 5 та 7, а також 1- та 3-заміщені 5,6,7,8-тетрагідроіндолізини. Крім того, до списку сполук увійшов 2,3-дигідро-1H-піролізин, що містить замісник в аліфатичному циклі, а також повністю відновлений піролізидин. На основі розробленої регресійної QSAR-моделі було відібрано 6 сполук з цього набору, як перспективних похідних для визначення in vitro їх протимікробної активності. Дослідження проводили диско-дифузійним методом за використання твердого поживного середовища Мюллера-Хінтона проти ряду найпоширеніших збудників інфекційних захворювань – стандартних та антибіотикорезистентних штамів грамнегативних та грампозитивних бактерій, а також грибів. Згідно отриманих результатів, досліджувані речовини виявилися ефективними синтетичними антимікробними агентами з широким спектром антимікробної дії, в тому числі проти мультирезистентних грампозитивних та грамнегативних бактеріальних патогенів. Також було досліджено іn vivo гостру токсичність трифлуорометилвмісних піролів на моделі гідробіонта D. magna. За результатами цих експериментів сполуки відносяться до категорії помірно- тамалотоксичних.
4,5-дифункціоналізовані [1,2,3]-триазоли в синтезі нових [1,2,3]-триазолоанельованих піридинів, діазепнів та тіазепінів : дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії
(2023) Сирота, Наталія; Вовк, Михайло
Дисертаційна робота присвячена створенню ефективних та препаративно зручних методів синтезу 4,5-біфункціоналізованих похідних 1,2,3-триазолу та дослідженню їх синтетичного потенціалу в процесах конструювання біопривабливих похідних [1,2,3]-триазолоанельованих середніх гетероциклів. Розроблено оптимальні умови одержання 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазол- 5-карбальдегідів, 4-аміно-1,2,3-триазол-5-карбонових кислот, 5-аміно-N-(2,2- диметоксиетил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамідів та 4-(N-Boc-аміно)-1Н-1,2,3- триазолкарботіоамідів – перспективних будівельних блоків для побудови нових функціональнозаміщених типів конденсованих триазолів. Встановлено, що взаємодія 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазол-5- карбальдегідів з пентан-2,4-діоном (ацетилацетоном), малонітрилом, циклічними кетонами та β-дикетонами в умовах реакції Фрідлендера приводить до утворення функціоналізованих та карбоциклічних похідних [1,2,3]триазоло[4,5-b]піридинів, а циклоконденсація із пропандіовою (малоновою) кислотою або 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діоном (кислотою Мельдрума) дає 5-оксо-4,5-дигідро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піридин-6- карбонові кислоти. Показано, що 5-аміно-N-(2,2-диметоксиетил)-1Н-1,2,3-триазол-4- карбоксаміди в розчині мурашиної кислоти за кімнатної температури схильні до внутрішньомолекулярної циклізації у 5-гідроксизаміщені [1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепіни. Виявлено, що синтезовані 5-гідроксивмісні триазоло[4,5-е][1,4]діазепіни при дії S-нуклеофільних реагентів легко перетворюються у відповідні 5- сульфанілтриазолодіазепіни, які також можуть бути отримані однореакторним перетворенням N-функціональнозаміщених амінотриазолкарбоксамідів в метановій (мурашиній) кислоті за присутності S-нуклеофілів. Селективне відновлення функціональних гідроксильної та карбонільної груп 5-гідрокси[1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепінів було вдало використане для синтезу тетра- та гексагідротриазолодіазепінів. З'ясовано, що аміногрупи тетрагідро- та гексагідро[1,2,3]триазоло[4,5- е][1,4]діазепінів суттєво відрізняються за своїми хімічними властивостями. Так, 4,5,6,7-тетрагідро[1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепін-8(3Н)-они при дії ангідридів карбонових кислот ацилюються виключно по атому N4 з утворенням моноацильованих похідних, натомість гексагідротриазолодіазепін дає діацетильовану похідну. Запропоновано новий підхід до похідних 1,4,6,7- тетрагідро[1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепін-5,8-діону, який полягає в трансформуванні 4-аміно-1,2,3-триазол-5-карбонових кислот під дією гідрохлориду етилгліцинату в присутності надлишку карбонілдіімідазолу (СDI) у відповідні аміди та внутрішньомолекулярній циклоконденсації останніх у цільові продукти при знятті захисної N-Boc-групи та обробленні NаОЕt. Послідовним літіюванням n-BuLi та тіокарбамоїлюванням алкілізотіоціанатами 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазолів розроблено зручний метод отримання відповідних 5-тіоамідів. Їх селективне S-алкілювання етилбромоацетатом та подальше дебокування стало ефективним варіантом синтезу похідних нової гетероциклічної системи [1,2,3]триазоло[4,5- e][1,4]тіазепіну. Наукова новизна одержаних результатів. Показано, що препаративно доступні 4,5-біфункціоналізовані похідні 1,2,3-триазолу є зручними синтетичними скафолдами для побудови перспективних для біомедичних досліджень триазолоанельованих гетероциклів. Знайдено, що циклоконденсація 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазол-5- карбальдегідів із метиленактивними сполуками є ефективним методом отримання функціоналізованих та карбоанельованих триазоло[4,5-b]піридинів. Розроблено оригінальний варіант синтезу 5-гідрокси- та 5- сульфаніл[1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепінів, що базується на внутрішньомолекулярній циклізації 5-аміно-N-(2,2-диметоксиетил)-1Н-1,2,3- триазол-4-карбоксамідів в розчині метанової (мурашиної) кислоти та при дії відповідно S-нуклеофілів. Визначено оптимальні умови селективного відновлення гідроксильної та карбонільної груп 5-гідрокситриазолодіазепінів отримання до відповідних тетрагідро- та гексагідро[1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепінів, синтетичний потенціал яких було вивчено у реакціях ацилювання. Показано, що 4-(N-Boc-аміно)1,2,3-триазол-5-карбонові кислоти є принципово новими реагентами в двостадійному синтезі раніше невідомих триазоло[4,5-е][1,4]діазепін-5,8-діонів. Запропоновано препаративно зручний та ефективний шлях до похідних нової гетероциклічної системи [1,2,3]триазоло[4,5-e][1,4]тіазепіну, який передбачає 5-тіокарбамоїлювання 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазолів та подальше S-алкілування і внутрішньомолекулярну циклізацію отриманих 5-тіоімідатів. Практичне значення одержаних результатів полягає у створенні нових та препаративно доступних методів синтезу [1,2,3]-триазолоанельованих піридинів, діазепінів та тіазепінів, дослідженні їх хімічного та біологічного потенціалу. Методами біоскринінгу серед синтезованих сполук виявлено речовини із помірною антибактеріальною та протигрибковою активностями.
Синтез та властивості каліксареновмісних сорбентів для зв'язування Eu(III) : дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії
(2023) Бойко, Юрій; Голуб, Олександр; Родік, Роман
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 – Хімія. – Національний університет "Києво-Могилянськаакадемія", Міністерство освіти та науки України, Київ, 2023. Дисертаційна робота присвячена синтезу та дослідженню властивостей каліксареновмісних сорбентів на основі матриці силікагелю. В даній роботі нами були синтезовані каліксарени, модифіковані по верхньому вінцю макроциклу фосфонатними та фосфіноксидними групами, здатними до ефективної координації металів, та розроблено два методи іммобілізації каліксаренів на поверхню силікагелю. Фосфоровмісні каліксарени були синтезовані за реакцією Арбузова, яка полягає у взаємодії хлорометилкаліксарену з фосфорилюючим агентом (етил-ізопропілфосфонітом, три-ізопропілфосфінітом, діетил-ізопропілфосфінітом,дипропіл-ізопропілфосфінітом, дибутил-ізопропілфосфінітом, фенілоктил-ізопропілфосфінітом). Реакцію проводять у хлороформі за кімнатної температури протягом 8-12 годин. Вона приводить до отримання каліксаренів з високими виходами. Подібно до вихідного хлорометилкаліксарену, його фосфорильовані похідні існують у конформації конус. Про конусоподібну конформацію свідчать результати спектрів 1Н та 13С ЯМР. Молекулярна структура тетрагідроксикаліксарен фосфіноксиду та біс-метоксикарбонілметоксикаліксарен фосфіноксиду була підтверджена рентгеноструктурним аналізом. Перший метод іммобілізації каліксаренів на поверхню силікагелю полягає у взаємодії метоксикарбонілметоксильних груп каліксаренів з аміногрупами на поверхні силікагелю з утворенням амідних зв’язків. Реакцію проводили при кип’ятінні в толуені протягом 30 год. Для цього були синтезовані фосфоровмісні каліксарени, які містять на нижньому вінці макроциклу метоксикарбонілметоксильні групи. Їх отримували з виходами 81- 83 % регіоселективним діалкілюванням гідроксильних груп нижнього вінця фосфорильованих тетрагідроксикаліксаренів надлишком метилового естеру бромоцтової кислоти в присутності карбонату калію за реакцією Вільямсона. Синтез амінопропільованого силікагелю проводили при взаємодії силікагелю з 3-амінопропілетоксисиланом в сухому толуені при температурі 110 °С. Другий метод іммобілізації полягає у прищепленні фосфоровмісних тетрагідроксикаліксаренів та їх тіааналогів на поверхню силікагелю. Перевагою цього методу є відсутність стадії попередньої модифікації каліксаренів по нижньому вінцю. Іммобілізацію тетрафосфорильованих тетрагідрокси(тіа)калікс[4]аренів на силікагель проводили у два етапи. На першому етапі силікагель обробляли тетрахлорсиланом у присутності триетиламіну для отримання реакційноздатних трихлорсилільних груп на його поверхні. На другому етапі модифікований силікагель нагрівали з надлишком фосфорильованого тетрагідрокси(тіа)каліксарену та триетиламіну в толуені протягом 24 годин. Отримані силікагелі з ізо-пропоксифосфонатними та ізо-пропоксифосфінатними групами обробляли надлишком триметилбромсилану. Наступна обробка надлишком метанолу триметилсилілових естерів, отриманих в результаті цієї реакції, приводить до силікагелів, модифікованих дигідроксифосфоновими або гідроксифенілфосфіновими кислотами. Виявилось, що обробка триметилбромсиланом призводить до часткового зняття каліксаренів з поверхні силікагелю. Для встановлення просторової будови фосфорильованих каліксаренів методом рентгеноструктурного аналізу була досліджена молекулярна структура тетрагідроксикаліксарен фосфіноксиду та біс-метоксикарбонілметоксикаліксарен фосфіноксиду. Макроциклічний кістяк тетрагідроксикаліксарен фосфіноксиду має конформацію сплощений конус, в якій діедральні кути між протилежними бензеновими кільцями становлять 35° та 85°. Конформація сплощений конус стабілізована трьома внутрішньомолекулярними водневими зв’язками O-H···O на нижньому вінці макроциклу. Четверта гідроксильна група утворює міжмолекулярний водневий зв’язок О-Н···О з атомом оксигену однієї з фосфорильних груп сусідньої молекули. Заміщення атомів гідрогену двох дистальних гідроксильних груп на метоксикарбонілметильні групи (тетрафосфіноксидо-бісметоксикарбонілметоксикаліксарен) порушує систему внутрішньомолекулярних водневих зв’язків і сприяє ще більшому сплощенню макроциклу. Відповідні діедральні кути скаладють 90° і 22° або 86° та 27°. Протилежні гідроксильні групи утворюють з фенольними атомами оксигену сусідніх метоксикарбонілметильних груп водневі зв’язки О-Н···О, але ці водневі зв’язки слабші, ніж в тетрагідроксикаліксарені. Для вивчення можливостей практичного використання отриманих сорбентів було досліджено процес сорбції європію(III) з розчинів нітратної кислоти в діапазоні рН 1-7. Ефективність екстракції європію залежить від типу каліксаренової платформи, природи фосфорних замісників, поверхневої концентрації каліксарену та кислотності розчину. Перевагою отриманих каліксареновмісних матеріалів, порівняно з вихідним силікагелем, є краща сорбція європію(III) при низьких значеннях pН. Були побудовані ізотерми сорбції по моделям Ленгмюра та Фрейндліха за допомогою нелінійної регресії. Модель Ленгмюра характеризує одношарову адсорбцію без бічної взаємодії між адсорбатами, тоді як модель Фрейндліха характеризує адсорбцію на сайтах зв’язування з різною спорідненістю до адсорбату. Характер ізотерм сорбції, а також близькі значення R2 для двох моделей вказують на енергетичну неоднорідність поверхонь сорбенту та реалізацію кількох механізмів зв'язування. Узагальнюючи, можна зробити висновок, що експериментальні дані краще відповідають рівнянню ізотерми Ленгмюра. Обраховані сорбційні ємності коливаються в межах 6.4 – 14.4 мг/г. Ємності залежать від електронної природи замісників у атома фосфору, розміру (тіа)каліксаренової платформи та вмісту зв’язаних (тіа)каліксаренів у матеріалі. Для розуміння природи комплексоутворення синтезованих фосфорильованих каліксаренів з катіонами європію були проведені квантово-хімічні розрахунки ймовірних структр в наближенні DFT (RI-BP86/def-TZVP) для основних станів комплексів каліксарен фосфонатів та Eu(III) з шістьма неспареними електронами. Аналізувалися можливі варіанти координації катіона Eu3+ з різними за своєю природою лігандними групами: фосфонатними групами на верхньому вінці, атомами оксигену карбонільних груп замісників на нижньому вінці та ароматичними π-системами бензенових кілець. Найнижча сумарна енергія спостерігається при координації з Р=О групами, і такі комплекси є найвигіднішими. Катіон європію утворює майже ідентичні за довжиною координаційні зв’язки з чотирма атомами оксигену Р=О (2.34-2.36 Å), тоді як взаємодії з ароматичними π-системами не спостерігаються (найкоротша відстань до атомів карбону бензольних кілець перевищує 4,6 Å). Методи синтезу та іммобілізації, представлені в дисертаційному дослідженні, дозволяють отримувати широкий ряд сорбентів рідкісноземельних металів для різноманітних сфер використання.
Функціоналізація полівініліденфлуоридних мембран : дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії
(2023) Бубела, Галина; Коновалова, Вікторія
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю "102 – Хімія" (галузь знань – "10 – Природничі науки"). Національний університет "Києво-Могилянська академія", Міністерство освіти і науки України, Київ, 2023. Дисертаційна робота присвячена розробленню методів модифікування поверхні полівініліденфлуоридних (ПВДФ) мембран з метою надання їм бажаних характеристик, а саме: посиленої стійкості до забруднення і фотокаталічних властивостей; а також дослідженню їх поверхневих, морфологічних і транспортних параметрів. Окрім того, досліджено можливості застосування модифікованих ПВДФ мембран для процесів видалення надлишкового заліза (Fe2+) з води, фракціонування білків і розкладання барвників (на прикладі родаміну Б і родаміну Ж). Для надання комерційним ПВДФ мембранам магніто-активних властивостей запропоновано простий метод модифікування із використанням дешевих і неагресивних реагентів: наночастинок магнетиту (Fe3O4), а також поліетиленіміну, як полімерного лінкеру між поверхнею мембрани і Fe3O4. Завдяки здатності наночастинок Fe3O4 до руху за наявності зовнішнього магнітного поля та додаткової турбулізації у примембранному дифузійному шарі, модифіковані полівініліденфлуоридні мембрани характеризувались кращими транспортними характеристиками (45 л·м−2·год−1·бар−1 для комерційної ПВДФ мембрани і 72 л·м−2·год−1·бар−1 для модифікованої ПВДФ мембрани) і посиленою стійкістю до забруднення. До того ж магнітоактивні комерційні ПВДФ мембрани було успішно застосовано до процесу розділення і фракціонування білків. Безсумнівно, що розроблені мембрани можна застосувати для виділення лізоциму із суміші з іншими білками (бичачим сиворотковим альбуміном і ліпазою), оскільки рух наночастинок у примембранному шарі забезпечував запобігання явищу вторинного затримування, і, як наслідок, накопиченню лізоциму на поверхні мембрани (коефіцієнт затримування 5,3 % при рН 12,0). Додатково, розроблений метод було застосовано для модифікування поверхні формованих ПВДФ мембран з об’ємним модифікуванням (до полімерної матриці мембрани було додано Fe3O4). Структуру та морфологію досліджуваних мембран було охарактеризовано із використанням різноманітних методів (ІЧ спектроскопії, сканувальної електронної мікроскопії, енергодиспергійної рентгенівської спектроскопії, атомної силової спектроскопії тощо), що підтвердило, що наночастинки магнетиту були успішно інтегровані в матрицю мембрани і на її поверхню. Встановлено, що модифікування поверхні привело до гідрофілізації поверхні мембрани (контактний кут змочування для ПВДФ мембрани 106,1º ± 3, тоді як для модифікованої ПВДФ мембрани 74,8º ± 2). Досліджувані ПВДФ мембрани було застосовано для очищення води від надлишку феруму (Fe2+) у процесі ультрафільтрації із використанням поліакрилової кислоти, як сполуки здатної до зв’язування Fe2+ у поліелектролітний комплекс. Було протестовано здатність до видалення заліза для трьох типів полівініліденфлуоридних мембран (початкові ПВДФ мембрани, ПВДФ/Fe3O4 мембрани, ПВДФ/Fe3O4 мембрани із додатковим модифікуванням поверхні). Використання модифікованих ПВДФ мембран дозволяє видалити (Fe2+) до концентрації 0,08 мг·л-1, що відповідає стандартам Всесвітньої організації охорони здоров’я (0,3 мг·л-1) і Регламенту Європейського Союзу (0,2 мг·л-1). Отже, слід зазначити, що розроблений процес модифікування поверхні полівініліденфлуоридних мембран наночастинками Fe3O4 дозволяє отримувати ПВДФ мембрани із посиленою стійкістю до забруднення і транспортними параметрами, що підтверджує їх очевидний потенціал для очищення води від важких металів. Полівініліденфлуоридні мембрани із фотокаталітичними властивостями було одержано завдяки модифікуванню поверхні із використанням графітового нітриду вуглецю (g-C3N4), а також його похідних, легованих залізом. Фотокаталізатори було отримано методом термічного піролізу меламіну, а у випадку каталізаторів допованих залізом: термічного піролізу меламіну із відповідною сіллю (ферум (ІІІ) хлорид гексагідрат). Для підтвердження синтезу g-C3N4 і його похідних було використано трансмісійну електронну спектроскопію, ІЧ спектроскопію, рентгеноструктурний аналіз тощо. Подальше модифікування поверхні комерційної ПВДФ мембрани із відсікальною здатністю 150 кДа здійснювали після активування поверхні мембрани карбонатним буфером, унаслідок його відбувалось дегідрогалогенування і утворення подвійних зв’язків на поверхні мембрани. Окрім того, для ефективної адсорбції фотокаталізаторів на поверхні було застосовано метод фізичного модифікування поверхні полівініліденфлуоридної мембрани полідопаміном. Досліджено адсорбцію родаміну Б та родаміну Ж на модифікованих мембранах та їх подальше розкладання на поверхні фотокаталітичної ПВДФ мембрани під опроміненням видимим світлом. Мембрани з іммобілізованим g-C3N4 мали в 10 разів більшу швидкість адсорбції Родаміну Ж порівняно з Родаміном Б. Найвища фотокаталітична активність модифікованих мембран спостерігалася в лужному середовищі. Використовуючи ізопропанол, трет-бутилгідрохінон, йод калію та Cr(VI) як поглиначі радикалів ·OH, радикалів ·O2−, h+ та ē, було показано, що утворені дірки відповідальні за деградацію барвників у кислому середовищі, а супероксидні радикали у лужному середовищі. Об’ємний потік родамінів через мембрану ПВДФ-g-C3N4 становив 320–350 л·м-2·год-1 під час процесу ультрафільтрації. Коефіцієнти затримування родаміну Б і родаміну Ж становили 96 і 94% відповідно. Розкладання барвників становило близько 80% і 85% для родаміну Б і родаміну Ж відповідно для концентрації барвників від 5 до 50 мг·л-1. Мембрани ПВДФ-g-C3N4 характеризуються високою стабільністю та придатністю до повторного використання в процесі ультрафільтрації барвників у проточному режимі. Втрата мембранної активності після 5 циклів ультрафільтрації (загальна тривалість 10 год) становила приблизно 15%. Ключові слова: мембрани, модифікування поверхні полімерних мембран, полівінілідефлуоридні мембрани, наночастинки магнетиту, магнітоактивні мембрани, графітовий нітрид вуглецю, фотокаталіз, ультрафільтрація,концентраційна поляризація, фракціонування білків, очищення води від барвників, посилена ультрафільтрація, очищення води, очищення водних розчинів.

Browse

Browsing 102 Хімія by Issue Date

Results Per Page

Sort Options