Синтез піразоло[4,3-b]піридинових систем на основі N-Bос-4-амінопіразол5-карбальдегідів : дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії
Loading...
Date
2021
Authors
Яковенко, Георгій
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за
спеціальністю 102 "Хімія", спеціалізація "органічна хімія" – Національний
університет "Києво-Могилянська академія", Київ, 2021.
Дисертаційна робота присвячена розробленню препаративно зручних
методів синтезу раніше не описаних типів функціоналізованих піразоло[4,3-
b]піридинів та дослідженню їх трансформацій з метою конструювання нових
азовмісних полігетероциклічних систем.
В ролі базових субстратів для синтезу піразолопіридинових систем були
використані N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегіди, які перетворюють
послідовним лініюванням та подальшим формілюванням N-Bос-4-
амінопіразолів, використовуючи диметилфорамід або етилформіат, в
залежності від субстрату.
Синтетичний потенціал N-Bос-аміноальдегідів був вдало розкритий на
прикладі класичної реакції Фрідлендера із діалкіл- та алкіларилкетонами в
середовищі киплячої оцтової кислоти і в присутності піролідину як
каталізатора. Це дозволило в одну препаративну стадію із помірними виходами
отримати нові 5,6–діалкіл-або арилзаміщенні піразоло[4,3-b]піридини.
Подальший напрямок досліджень був сфокусований на взаємодії N-Bос-
4-амінопіразоло-5-карбальдегідів із циклічними β-дикетонами. Результатом
підібраних реакційних умов стало одержання піразоло[4,3-b]хінолін-8-онів, які
через стадію утворення оксимів, були перетворені в
піразоло[3’,4’:5,6]піридо[3,2-b]азепіни перегрупуванням Бекмана із
використанням трифлуорометансульфонового ангідриду.
Синтетичні можливості N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегідів
продемонстровані взаємодією із низкою ацетооцтових естерів та 3,3-
диметоксипропаноатом, яка привела до 5-алкіл-заміщених-6- карбофункціоналізованих піразоло[4,3-b]піридинів. Каталітичним гідруванням
останніх отримані похідні 4,5,6,7-тетрагідропіразоло[4,3-b]піридину, які є
піразоланельованими аналогами біологічно активних ніпекотинових кислот.
Високоефективною виявилась взаємодія N-Bос-4-амінопіразоло-5-
карбальдегідів із такими метиленактивними сполуками, як малонова та
ціаноцтова кислоти, їх естери, а також із малонодинітрил та ціанацетамід.
Скринінг реакційних умов показав, що процес розпочинається при кімнатній
температурі з утворенням інтермедіатів реакції Кньовенагеля в кислому
середовищі оцтової кислоти або в слобколужному розчині ацетонітрилу в
поєднанні із каталітичною системою піролідин-пролін. Подальша циклізація із
елімінуванням N-Bос-групи відбувається при кип’ятінні в продовж 4-6 год
супроводжується формуванням 5-амінопіразолопіридинової або 5-
оксопіразолопіридинової систем. Циклоконденсацією синтезованих 5-
амінопіразоло[4,3-b]піридинів із галогенкетонами були синтезовані нові
імідазо[1,2-a]піразоло[3,4-е]піридини, а при взаємодією із
циклоконденсуючими агентами (CDI, ортоестери та етил хлорформіати)
отримані або піразоло[3',4:5,6]піридо[2,3-d]піримідини, які становлять інтерес
як перспективні біологічноактивні об’єкти.
Ще одним прикладом вдалого використання N-Bос-4-амінопіразоло-5-
карбальдегідів для конструювання нових гетероциклічних систем виявився
синтез 6-аміно- та 6-оксоімідазо[4,5-b]піразоло[3,4-е]піридини. При цьому 6-
амінопохідні були отримані циклізацією N-Bос-амінопіразолокарбальдегідів із
креатиніном в киплячій оцтовій кислоті в присутності піролідину. Натомість,
для синтезу 6-оксопохідних запропонований підхід, який базується на
використанні 5-амінопіразоло[4,3-b]піридин-6-карбамідів. Останні піддавались
гідролізу до 5-аміно-6-карбонових кислот. Вони в ході реакції Курціуса із
дифенілфосфорилазидом перегруповувались в цільові оксоімідазо[4,5-
b]піразоло[3,4-е]піридини з високими виходами.
Наукова новизна одержаних результатів. В рамках виконання
дисертаційного проєкту, нами розроблений ефективний метод синтезу мультиграмових кількостей N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегідів. Метод
базується на селективному лініюванні N-Bос-4-амінопіразоламів із подальшим
формілюванням диметилформамідом або етил форміатом.
Встановивши, що отримані N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегіди
реагують із діалкіл- та алкіларилкетонами в середовищі киплячої оцтової
кислоти присутності еквімолярної кількості піролідину із утворенням нових
5,6–алкіл- арилзаміщених піразоло[4,3-b]піридинів з помірними виходами.
Оптимізовані умови, в яких відбувається хімічна взаємодії N-Bос-4-
амінопіразоло-5-карбальдегідів із циклічними β-дикетонами, дозволили
здійснити синтез піразоло[4,3-b]хінолін-8-онів, їх оксими при дії
трифлуорометансуфонового ангідриду перегруповувалися у
піразоло[3’,4’:5,6]піридо[3,2-b]азепіни.
Досліджені закономірності конденсації N-Bос-4-амінопіразоло-5-
карбальдегідів із низкою ацетооцтових естерів та 3,3-диметоксипропаноатом,
вона приводить до 5- заміщених піразоло[4,3-b]піридин-6-карбоксилатів. Їх
відновлення методом каталітичного гідрування на Pd/C каталізаторі, отримані
похідні 4,5,6,7-тетрагідропіразоло[4,3-b]піридинів будова яких однозначно
доведена методом РСА.
Взаємодією N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегідів із малоновою та
ціаноцтовою кислотою, її естером, а також із малонодинітрилом та
ціанацетамідом в середовищі оцтової кислоти або розчині ацетонітрилу в
присутності каталітичної системи піролідин-пролін синтезовані 5-
оксо(аміно)піразоло[4,3-b]піридин-6-карбонові кислоти, нітрили та аміди. Їх
подальша циклоконденсація із галогенокетонами виявилась успішною для
одержання нових імідазо[1,2-a]піразоло[3,4-е]піридинів, а із CDI, ортоестерами
або етил хлорформіатом були отримані піразоло[3',4:5,6]піридо[2,3-
d]піримідинові системи, які становлять інтерес як потенційно біологічноактивні
об’єкти.
Циклоконденсацією N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегідів із
креатиніном у киплячій оцтовій кислоті в присутності піролідину були синтезовані 6-аміноімідазо[4,5-b]піразоло[3,4-е]піридини. Для одержання їх 6-
оксоаналогів нами використані 5-амінопіразоло[4,3-b]піридин-6-карбаміди, які
піддавались гідролізу з утворенням відповідних 5-аміно-6-карбонових кислот з
подальшим формуванням імідазолонового циклу за рахунок взаємодії із
дифенілфосфорилазидом в умовах реакції Курціуса.
Практичне значення одержаних результатів полягає у розробці
препаративно зручного методу синтезу N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегідів
у мультиграмових кількостях, що дозволило успішно використати їх для
синтезу нових 5,6-функціоналізованих піразоло[4,3-b]піридинових систем.
Вони виявилися цінними поліфунціональними молекулярними платформами
для конструювання нових молекулярних систем, а також біоперспективними
аналогами фармацевтичних об’єктів, які перебувають на фінальних стадіях
біологічних досліджень або вже мають практичне застосування.
Dissertation for Doctor of Philosophy degree by specialty 102 "Chemistry", specialization "Organic chemistry". National University of '"Kyiv-Mohyla Academy", Kyiv, 2021. The thesis is devoted to the development of convenient and efficient preparative methods of synthesis of novel functionalized pyrazolo[4,3]pyridines and opening the synthetic access to obtain new azoheterocyclic systems. N-Boc-4-aminopyrazole-5-carbaldehydes were chosen as basic molecular platform for the synthesis of the undescribed pyrazolo[4,3]pyridines and were obtained from N-Boc-4-aminopyrazoles, via chemoselective reaction with n-BuLi and further formylation with DMF or ethyl formate. The synthetic potential of N-Boc-4-aminopyrazole-5- can be observed in classic Friedländer reaction, which consists of the reaction with dialkyl- or alkylarylketones in refluxing acetic acid in presence of pyrrolidine. This method allowed to obtain novel 5,6-dialkyl- or alkylaryl- substituted pyrazolo[4,3]pyridines in one preparatory stage. Further research was focused on the interaction of N-Boc-4-aminopyrazole-5- carbaldehydes with cyclic β-diketones. As a result of such reaction the pyrazolo-[4,3- b]quinolin-8-ones were obtained, that were then treated with NH2OH to give oximes in high yields. The reaction of the latter with trifluoromethanesulfonic anhydride in Beckmann rearrangement was used to synthesize pyrazolo[3',4':5,6]pyrido[3,2- b]azepins. Another approach was found in the reaction of N-Boc-4-aminopyrazole-5- carbaldehydes with ethyl acetoacetate derivatives and 3,3-dimethoxypropanoate that allowed obtaining 5-substituted pyrazolo[4,3-b]pyridine-6-carboxylates. The catalytic reduction of the latter gave 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-b]pyridine-6-carboxylates, that exhibit some bioactive properties, as analogs of nipecotinic acid. The chemical structures of the molecules have been determined using X-ray crystallography. Reaction of malonic acid, α-cyanoacetic acid, malononitrile and α-cyanoacetic amide with N-Boc-4-aminopyrazole-5-carbaldehydes in refluxing acetic acid or acetonitrile in presence of equimolar amount of pyrrolidine was used for the synthesis of novel 5-oxo(amino)pyrazolo[4,3-b]pyridine-6-carboxylic acids, carbonitriles and carbamides, respectively. The first stage of reaction proceeded at room temperature and led to formation of Knoevenagel condensation products. The further transformation goes on after Bocprotective group has been eliminated by refluxing the reaction mixture for 4-6 h. The obtained 5-aminopyrazolo[4,3-b]pyridine derivatives were used as felicitous building blocks for obtaining imidazo[1,2-a]pyrazolo[3,4-e]pyridines via condensation with α-halogenketones. The new 5-aminopyrazolo[4,3-b]pyridines has been applied in reaction with CDI, orthoesters or ethyl chloroformate for obtaining pyrazolo[3',4:5,6]pyrido[2,3-d]pyrimidines. For a deeper understanding of the chemical properties of N-Boc-4- aminopyrazole-5-carbaldehydes, the research of the heterocyclization of carbaldehydes with creatinine in acetic acid has been conducted which allowed obtaining potentially biologically active 6-aminoimidazo[4,5-b]-pyrazolo[3,4- e]pyridines. However, heterocyclyzation of carbaldehydes with hydantoin in the same reaction conditions does not occur. For the synthesis of 6-oxoimidazo[4,5-b]- pyrazolo[3,4-e]pyridine derivatives we developed another approach which is based on hydrolysis of 5-aminopyrazolo[4,3-b]pyridine-6-carbamide to carboxylic acids with further formation of imidazole ring via Curtius rearrangement with diphenylphosphoryl azide (DPPA) in high yields. Scientific novelty and originality of the results. As we expected, the N-Boc- 4-aminopyrazole-5-carbaldehydes have proven to be effective substrates for the synthesis of a wide range of novel substituted pyrazolo[4,3-b]pyridines. To achieve the goals of the research the effective method of obtaining N-Boc- 4-aminopyrazole-5-carbaldehydes in multigram quantity has been developed. The latter were exanimated in reactions with methylene active compounds such as ketones, β-diketones, ethyl acetoacetate derivatives, malonic and α-cyanoacetic acids, malononitrile and α-cyanoacetic amid and creatinine. The reaction of N-Boc-4-aminopyrazole-5-carbaldehydes with dialkyl- and arylalkylketones exhibited basic regularities of proceeding the Friedländer reaction and led to alkyl-, aryl- substituted pyrazolo[4,3-b]pyridines. Using -diketones as reagent allowed for synthesis of the pyrazolo-[4,3-b]quinolin-8-ones, that were used for obtaining pyrazolo[3',4':5,6]pyrido[3,2-b]azepines via Beckmann rearrangement. A new effective approach to the synthesis of potentially bioactive 4,5,6,7- tetrahydropyrazolo[4,3-b]pyridine-6-carboxylates as analogs of nipecotinic acid was proposed. The new method is based on the reaction of N-Boc-4-aminopyrazole-5-carbaldehydes with ethyl acetoacetate derivatives or 3,3-dimethoxypropanoate to give 5- substituted pyrazolo[4,3-b]pyridines-6-carboxylates that subsequently can be successfully converted into target products by catalytic hydrogenation. It was shown that the reaction of N-Boc-4-aminopyrazole-5-carbaldehydes with different malonate derivatives in acetic acid or acetonitrile led to formation of 5- oxo(amino)pyrazolo[4,3-b]pyridine-6-carboxylic acids, carbonitriles and carbamides that could be used as promising molecular platform for the design of the new polycyclic structures, such as imidazo[1,2-a]pyrazolo[3,4-e]pyridines or pyrazolo[3',4:5,6]pyrido[2,3-d]pyrimidines. It was found that 6-aminoimidazo[4,5-b]pyrazolo[3,4-e]pyridines could be obtained by the reaction of N-Boc-4-aminopyrazole-5-carbaldehydes with creatinine. However, for the synthesis of 6-oximidazo[4,5-b]-pyrazolo[3,4-e]pyridines a different approach should be used, namely the reaction of 5-aminopyrazolo[4,3- b]pyridine-6-carboxylic acids with diphenylphosphoryl azide via Curtius rearrangement. The practical significance of the results is to develop convenient preparative method of obtaining N-Boc-4-aminopyrazole-5-carbaldehydes in multigram quantities for the use in synthesis of novel pyrazolo[3,4-e]pyridines systems that proved to be valuable polyfunctional molecular platform for constructing a wide range of new promising heterocyclic systems with potentially wide range of biological activities.
Dissertation for Doctor of Philosophy degree by specialty 102 "Chemistry", specialization "Organic chemistry". National University of '"Kyiv-Mohyla Academy", Kyiv, 2021. The thesis is devoted to the development of convenient and efficient preparative methods of synthesis of novel functionalized pyrazolo[4,3]pyridines and opening the synthetic access to obtain new azoheterocyclic systems. N-Boc-4-aminopyrazole-5-carbaldehydes were chosen as basic molecular platform for the synthesis of the undescribed pyrazolo[4,3]pyridines and were obtained from N-Boc-4-aminopyrazoles, via chemoselective reaction with n-BuLi and further formylation with DMF or ethyl formate. The synthetic potential of N-Boc-4-aminopyrazole-5- can be observed in classic Friedländer reaction, which consists of the reaction with dialkyl- or alkylarylketones in refluxing acetic acid in presence of pyrrolidine. This method allowed to obtain novel 5,6-dialkyl- or alkylaryl- substituted pyrazolo[4,3]pyridines in one preparatory stage. Further research was focused on the interaction of N-Boc-4-aminopyrazole-5- carbaldehydes with cyclic β-diketones. As a result of such reaction the pyrazolo-[4,3- b]quinolin-8-ones were obtained, that were then treated with NH2OH to give oximes in high yields. The reaction of the latter with trifluoromethanesulfonic anhydride in Beckmann rearrangement was used to synthesize pyrazolo[3',4':5,6]pyrido[3,2- b]azepins. Another approach was found in the reaction of N-Boc-4-aminopyrazole-5- carbaldehydes with ethyl acetoacetate derivatives and 3,3-dimethoxypropanoate that allowed obtaining 5-substituted pyrazolo[4,3-b]pyridine-6-carboxylates. The catalytic reduction of the latter gave 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-b]pyridine-6-carboxylates, that exhibit some bioactive properties, as analogs of nipecotinic acid. The chemical structures of the molecules have been determined using X-ray crystallography. Reaction of malonic acid, α-cyanoacetic acid, malononitrile and α-cyanoacetic amide with N-Boc-4-aminopyrazole-5-carbaldehydes in refluxing acetic acid or acetonitrile in presence of equimolar amount of pyrrolidine was used for the synthesis of novel 5-oxo(amino)pyrazolo[4,3-b]pyridine-6-carboxylic acids, carbonitriles and carbamides, respectively. The first stage of reaction proceeded at room temperature and led to formation of Knoevenagel condensation products. The further transformation goes on after Bocprotective group has been eliminated by refluxing the reaction mixture for 4-6 h. The obtained 5-aminopyrazolo[4,3-b]pyridine derivatives were used as felicitous building blocks for obtaining imidazo[1,2-a]pyrazolo[3,4-e]pyridines via condensation with α-halogenketones. The new 5-aminopyrazolo[4,3-b]pyridines has been applied in reaction with CDI, orthoesters or ethyl chloroformate for obtaining pyrazolo[3',4:5,6]pyrido[2,3-d]pyrimidines. For a deeper understanding of the chemical properties of N-Boc-4- aminopyrazole-5-carbaldehydes, the research of the heterocyclization of carbaldehydes with creatinine in acetic acid has been conducted which allowed obtaining potentially biologically active 6-aminoimidazo[4,5-b]-pyrazolo[3,4- e]pyridines. However, heterocyclyzation of carbaldehydes with hydantoin in the same reaction conditions does not occur. For the synthesis of 6-oxoimidazo[4,5-b]- pyrazolo[3,4-e]pyridine derivatives we developed another approach which is based on hydrolysis of 5-aminopyrazolo[4,3-b]pyridine-6-carbamide to carboxylic acids with further formation of imidazole ring via Curtius rearrangement with diphenylphosphoryl azide (DPPA) in high yields. Scientific novelty and originality of the results. As we expected, the N-Boc- 4-aminopyrazole-5-carbaldehydes have proven to be effective substrates for the synthesis of a wide range of novel substituted pyrazolo[4,3-b]pyridines. To achieve the goals of the research the effective method of obtaining N-Boc- 4-aminopyrazole-5-carbaldehydes in multigram quantity has been developed. The latter were exanimated in reactions with methylene active compounds such as ketones, β-diketones, ethyl acetoacetate derivatives, malonic and α-cyanoacetic acids, malononitrile and α-cyanoacetic amid and creatinine. The reaction of N-Boc-4-aminopyrazole-5-carbaldehydes with dialkyl- and arylalkylketones exhibited basic regularities of proceeding the Friedländer reaction and led to alkyl-, aryl- substituted pyrazolo[4,3-b]pyridines. Using -diketones as reagent allowed for synthesis of the pyrazolo-[4,3-b]quinolin-8-ones, that were used for obtaining pyrazolo[3',4':5,6]pyrido[3,2-b]azepines via Beckmann rearrangement. A new effective approach to the synthesis of potentially bioactive 4,5,6,7- tetrahydropyrazolo[4,3-b]pyridine-6-carboxylates as analogs of nipecotinic acid was proposed. The new method is based on the reaction of N-Boc-4-aminopyrazole-5-carbaldehydes with ethyl acetoacetate derivatives or 3,3-dimethoxypropanoate to give 5- substituted pyrazolo[4,3-b]pyridines-6-carboxylates that subsequently can be successfully converted into target products by catalytic hydrogenation. It was shown that the reaction of N-Boc-4-aminopyrazole-5-carbaldehydes with different malonate derivatives in acetic acid or acetonitrile led to formation of 5- oxo(amino)pyrazolo[4,3-b]pyridine-6-carboxylic acids, carbonitriles and carbamides that could be used as promising molecular platform for the design of the new polycyclic structures, such as imidazo[1,2-a]pyrazolo[3,4-e]pyridines or pyrazolo[3',4:5,6]pyrido[2,3-d]pyrimidines. It was found that 6-aminoimidazo[4,5-b]pyrazolo[3,4-e]pyridines could be obtained by the reaction of N-Boc-4-aminopyrazole-5-carbaldehydes with creatinine. However, for the synthesis of 6-oximidazo[4,5-b]-pyrazolo[3,4-e]pyridines a different approach should be used, namely the reaction of 5-aminopyrazolo[4,3- b]pyridine-6-carboxylic acids with diphenylphosphoryl azide via Curtius rearrangement. The practical significance of the results is to develop convenient preparative method of obtaining N-Boc-4-aminopyrazole-5-carbaldehydes in multigram quantities for the use in synthesis of novel pyrazolo[3,4-e]pyridines systems that proved to be valuable polyfunctional molecular platform for constructing a wide range of new promising heterocyclic systems with potentially wide range of biological activities.
Description
Keywords
N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегіди, піразоло[4,3- b]піридини, піразоло[3’,4’:5,6]піридо[3,2-b]азепіни, імідазо[1,2-a]піразоло[3,4- е]піридини, піразоло[3',4:5,6]піридо[2,3-d]піримідини, реакція Фрідлендера, реакція Кньовенагеля, перегрупування Бекмана, реакція Курціуса, каталітичне гідрування, гетероциклізація, дисертація, N-Boc-4-aminopyrazole-5-carbaldehydes, pyrazolo[4,3- b]pyridines, pyrazolo[3',4':5,6]pyrido[3,2-b]azepines, imidazo[1,2-a]pyrazolo[3,4- e]pyridines, pyrazolo[3',4:5,6]pyrido[2,3-d]pyrimidines, Friedländer reaction, Knoevenagel reaction, Beckmann rearrangement, Curtius rearrangement, catalytic hydrogenation, heterocyclization
Citation
Яковенко Г. Г. Синтез піразоло[4,3-b]піридинових систем на основі N-Bос-4-амінопіразол5-карбальдегідів : дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії / Яковенко Георгій Геннадійович ; наук. кер.: Вовк М. В. ; Національний університет "Києво-Могилянська академія", НАН України, Інститут органічної хімії. - Київ : [б. в.], 2021. - 183 с.