102 Хімія
Permanent URI for this collection
Освітньо-професійна програма / Освітньо-наукова програма: Хімія
Browse
Browsing 102 Хімія by Author "Вовк, Михайло"
Now showing 1 - 3 of 3
Results Per Page
Sort Options
Item 4,5-дифункціоналізовані [1,2,3]-триазоли в синтезі нових [1,2,3]-триазолоанельованих піридинів, діазепнів та тіазепінів : дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії(2023) Сирота, Наталія; Вовк, МихайлоДисертаційна робота присвячена створенню ефективних та препаративно зручних методів синтезу 4,5-біфункціоналізованих похідних 1,2,3-триазолу та дослідженню їх синтетичного потенціалу в процесах конструювання біопривабливих похідних [1,2,3]-триазолоанельованих середніх гетероциклів. Розроблено оптимальні умови одержання 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазол- 5-карбальдегідів, 4-аміно-1,2,3-триазол-5-карбонових кислот, 5-аміно-N-(2,2- диметоксиетил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамідів та 4-(N-Boc-аміно)-1Н-1,2,3- триазолкарботіоамідів – перспективних будівельних блоків для побудови нових функціональнозаміщених типів конденсованих триазолів. Встановлено, що взаємодія 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазол-5- карбальдегідів з пентан-2,4-діоном (ацетилацетоном), малонітрилом, циклічними кетонами та β-дикетонами в умовах реакції Фрідлендера приводить до утворення функціоналізованих та карбоциклічних похідних [1,2,3]триазоло[4,5-b]піридинів, а циклоконденсація із пропандіовою (малоновою) кислотою або 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діоном (кислотою Мельдрума) дає 5-оксо-4,5-дигідро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піридин-6- карбонові кислоти. Показано, що 5-аміно-N-(2,2-диметоксиетил)-1Н-1,2,3-триазол-4- карбоксаміди в розчині мурашиної кислоти за кімнатної температури схильні до внутрішньомолекулярної циклізації у 5-гідроксизаміщені [1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепіни. Виявлено, що синтезовані 5-гідроксивмісні триазоло[4,5-е][1,4]діазепіни при дії S-нуклеофільних реагентів легко перетворюються у відповідні 5- сульфанілтриазолодіазепіни, які також можуть бути отримані однореакторним перетворенням N-функціональнозаміщених амінотриазолкарбоксамідів в метановій (мурашиній) кислоті за присутності S-нуклеофілів. Селективне відновлення функціональних гідроксильної та карбонільної груп 5-гідрокси[1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепінів було вдало використане для синтезу тетра- та гексагідротриазолодіазепінів. З'ясовано, що аміногрупи тетрагідро- та гексагідро[1,2,3]триазоло[4,5- е][1,4]діазепінів суттєво відрізняються за своїми хімічними властивостями. Так, 4,5,6,7-тетрагідро[1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепін-8(3Н)-они при дії ангідридів карбонових кислот ацилюються виключно по атому N4 з утворенням моноацильованих похідних, натомість гексагідротриазолодіазепін дає діацетильовану похідну. Запропоновано новий підхід до похідних 1,4,6,7- тетрагідро[1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепін-5,8-діону, який полягає в трансформуванні 4-аміно-1,2,3-триазол-5-карбонових кислот під дією гідрохлориду етилгліцинату в присутності надлишку карбонілдіімідазолу (СDI) у відповідні аміди та внутрішньомолекулярній циклоконденсації останніх у цільові продукти при знятті захисної N-Boc-групи та обробленні NаОЕt. Послідовним літіюванням n-BuLi та тіокарбамоїлюванням алкілізотіоціанатами 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазолів розроблено зручний метод отримання відповідних 5-тіоамідів. Їх селективне S-алкілювання етилбромоацетатом та подальше дебокування стало ефективним варіантом синтезу похідних нової гетероциклічної системи [1,2,3]триазоло[4,5- e][1,4]тіазепіну. Наукова новизна одержаних результатів. Показано, що препаративно доступні 4,5-біфункціоналізовані похідні 1,2,3-триазолу є зручними синтетичними скафолдами для побудови перспективних для біомедичних досліджень триазолоанельованих гетероциклів. Знайдено, що циклоконденсація 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазол-5- карбальдегідів із метиленактивними сполуками є ефективним методом отримання функціоналізованих та карбоанельованих триазоло[4,5-b]піридинів. Розроблено оригінальний варіант синтезу 5-гідрокси- та 5- сульфаніл[1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепінів, що базується на внутрішньомолекулярній циклізації 5-аміно-N-(2,2-диметоксиетил)-1Н-1,2,3- триазол-4-карбоксамідів в розчині метанової (мурашиної) кислоти та при дії відповідно S-нуклеофілів. Визначено оптимальні умови селективного відновлення гідроксильної та карбонільної груп 5-гідрокситриазолодіазепінів отримання до відповідних тетрагідро- та гексагідро[1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепінів, синтетичний потенціал яких було вивчено у реакціях ацилювання. Показано, що 4-(N-Boc-аміно)1,2,3-триазол-5-карбонові кислоти є принципово новими реагентами в двостадійному синтезі раніше невідомих триазоло[4,5-е][1,4]діазепін-5,8-діонів. Запропоновано препаративно зручний та ефективний шлях до похідних нової гетероциклічної системи [1,2,3]триазоло[4,5-e][1,4]тіазепіну, який передбачає 5-тіокарбамоїлювання 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазолів та подальше S-алкілування і внутрішньомолекулярну циклізацію отриманих 5-тіоімідатів. Практичне значення одержаних результатів полягає у створенні нових та препаративно доступних методів синтезу [1,2,3]-триазолоанельованих піридинів, діазепінів та тіазепінів, дослідженні їх хімічного та біологічного потенціалу. Методами біоскринінгу серед синтезованих сполук виявлено речовини із помірною антибактеріальною та протигрибковою активностями.Item Синтез піразоло[4,3-b]піридинових систем на основі N-Bос-4-амінопіразол5-карбальдегідів : дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії(2021) Яковенко, Георгій; Вовк, МихайлоДисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 "Хімія", спеціалізація "органічна хімія" – Національний університет "Києво-Могилянська академія", Київ, 2021. Дисертаційна робота присвячена розробленню препаративно зручних методів синтезу раніше не описаних типів функціоналізованих піразоло[4,3- b]піридинів та дослідженню їх трансформацій з метою конструювання нових азовмісних полігетероциклічних систем. В ролі базових субстратів для синтезу піразолопіридинових систем були використані N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегіди, які перетворюють послідовним лініюванням та подальшим формілюванням N-Bос-4- амінопіразолів, використовуючи диметилфорамід або етилформіат, в залежності від субстрату. Синтетичний потенціал N-Bос-аміноальдегідів був вдало розкритий на прикладі класичної реакції Фрідлендера із діалкіл- та алкіларилкетонами в середовищі киплячої оцтової кислоти і в присутності піролідину як каталізатора. Це дозволило в одну препаративну стадію із помірними виходами отримати нові 5,6–діалкіл-або арилзаміщенні піразоло[4,3-b]піридини. Подальший напрямок досліджень був сфокусований на взаємодії N-Bос- 4-амінопіразоло-5-карбальдегідів із циклічними β-дикетонами. Результатом підібраних реакційних умов стало одержання піразоло[4,3-b]хінолін-8-онів, які через стадію утворення оксимів, були перетворені в піразоло[3’,4’:5,6]піридо[3,2-b]азепіни перегрупуванням Бекмана із використанням трифлуорометансульфонового ангідриду. Синтетичні можливості N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегідів продемонстровані взаємодією із низкою ацетооцтових естерів та 3,3- диметоксипропаноатом, яка привела до 5-алкіл-заміщених-6- карбофункціоналізованих піразоло[4,3-b]піридинів. Каталітичним гідруванням останніх отримані похідні 4,5,6,7-тетрагідропіразоло[4,3-b]піридину, які є піразоланельованими аналогами біологічно активних ніпекотинових кислот. Високоефективною виявилась взаємодія N-Bос-4-амінопіразоло-5- карбальдегідів із такими метиленактивними сполуками, як малонова та ціаноцтова кислоти, їх естери, а також із малонодинітрил та ціанацетамід. Скринінг реакційних умов показав, що процес розпочинається при кімнатній температурі з утворенням інтермедіатів реакції Кньовенагеля в кислому середовищі оцтової кислоти або в слобколужному розчині ацетонітрилу в поєднанні із каталітичною системою піролідин-пролін. Подальша циклізація із елімінуванням N-Bос-групи відбувається при кип’ятінні в продовж 4-6 год супроводжується формуванням 5-амінопіразолопіридинової або 5- оксопіразолопіридинової систем. Циклоконденсацією синтезованих 5- амінопіразоло[4,3-b]піридинів із галогенкетонами були синтезовані нові імідазо[1,2-a]піразоло[3,4-е]піридини, а при взаємодією із циклоконденсуючими агентами (CDI, ортоестери та етил хлорформіати) отримані або піразоло[3',4:5,6]піридо[2,3-d]піримідини, які становлять інтерес як перспективні біологічноактивні об’єкти. Ще одним прикладом вдалого використання N-Bос-4-амінопіразоло-5- карбальдегідів для конструювання нових гетероциклічних систем виявився синтез 6-аміно- та 6-оксоімідазо[4,5-b]піразоло[3,4-е]піридини. При цьому 6- амінопохідні були отримані циклізацією N-Bос-амінопіразолокарбальдегідів із креатиніном в киплячій оцтовій кислоті в присутності піролідину. Натомість, для синтезу 6-оксопохідних запропонований підхід, який базується на використанні 5-амінопіразоло[4,3-b]піридин-6-карбамідів. Останні піддавались гідролізу до 5-аміно-6-карбонових кислот. Вони в ході реакції Курціуса із дифенілфосфорилазидом перегруповувались в цільові оксоімідазо[4,5- b]піразоло[3,4-е]піридини з високими виходами. Наукова новизна одержаних результатів. В рамках виконання дисертаційного проєкту, нами розроблений ефективний метод синтезу мультиграмових кількостей N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегідів. Метод базується на селективному лініюванні N-Bос-4-амінопіразоламів із подальшим формілюванням диметилформамідом або етил форміатом. Встановивши, що отримані N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегіди реагують із діалкіл- та алкіларилкетонами в середовищі киплячої оцтової кислоти присутності еквімолярної кількості піролідину із утворенням нових 5,6–алкіл- арилзаміщених піразоло[4,3-b]піридинів з помірними виходами. Оптимізовані умови, в яких відбувається хімічна взаємодії N-Bос-4- амінопіразоло-5-карбальдегідів із циклічними β-дикетонами, дозволили здійснити синтез піразоло[4,3-b]хінолін-8-онів, їх оксими при дії трифлуорометансуфонового ангідриду перегруповувалися у піразоло[3’,4’:5,6]піридо[3,2-b]азепіни. Досліджені закономірності конденсації N-Bос-4-амінопіразоло-5- карбальдегідів із низкою ацетооцтових естерів та 3,3-диметоксипропаноатом, вона приводить до 5- заміщених піразоло[4,3-b]піридин-6-карбоксилатів. Їх відновлення методом каталітичного гідрування на Pd/C каталізаторі, отримані похідні 4,5,6,7-тетрагідропіразоло[4,3-b]піридинів будова яких однозначно доведена методом РСА. Взаємодією N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегідів із малоновою та ціаноцтовою кислотою, її естером, а також із малонодинітрилом та ціанацетамідом в середовищі оцтової кислоти або розчині ацетонітрилу в присутності каталітичної системи піролідин-пролін синтезовані 5- оксо(аміно)піразоло[4,3-b]піридин-6-карбонові кислоти, нітрили та аміди. Їх подальша циклоконденсація із галогенокетонами виявилась успішною для одержання нових імідазо[1,2-a]піразоло[3,4-е]піридинів, а із CDI, ортоестерами або етил хлорформіатом були отримані піразоло[3',4:5,6]піридо[2,3- d]піримідинові системи, які становлять інтерес як потенційно біологічноактивні об’єкти. Циклоконденсацією N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегідів із креатиніном у киплячій оцтовій кислоті в присутності піролідину були синтезовані 6-аміноімідазо[4,5-b]піразоло[3,4-е]піридини. Для одержання їх 6- оксоаналогів нами використані 5-амінопіразоло[4,3-b]піридин-6-карбаміди, які піддавались гідролізу з утворенням відповідних 5-аміно-6-карбонових кислот з подальшим формуванням імідазолонового циклу за рахунок взаємодії із дифенілфосфорилазидом в умовах реакції Курціуса. Практичне значення одержаних результатів полягає у розробці препаративно зручного методу синтезу N-Bос-4-амінопіразоло-5-карбальдегідів у мультиграмових кількостях, що дозволило успішно використати їх для синтезу нових 5,6-функціоналізованих піразоло[4,3-b]піридинових систем. Вони виявилися цінними поліфунціональними молекулярними платформами для конструювання нових молекулярних систем, а також біоперспективними аналогами фармацевтичних об’єктів, які перебувають на фінальних стадіях біологічних досліджень або вже мають практичне застосування.Item Синтез та структурна модифікація піразоло[1,5-a]- піразинових сполук : дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 "Хімія"(2020) Гринишин, Євгеній; Вовк, МихайлоДисертаційна робота присвячена розробленню препаративно зручних та ефективних методів синтезу нових лінійно функціоналізованих та гетероанельованих піразоло[1,5-a]піразинів на основі 4-галогенопіразоло[1,5- а]піразинів, піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-тіонів, 4-гідразинопіразоло[1,5- а]піразинів та похідних піразоло[1,5-а]піразин-4-карбонових кислот. Вдосконалена методологія одержання піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-онів, яка ґрунтується на використанні піразол-5-карбонових кислот як ключових синтетичних субстратів. Галогенуванням піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-онів трихлорооксидом фосфору або трибромооксидом фосфору отримані 4- хлоро(бромо)піразоло[1,5-а]піразини, а тіонуванням пентасульфідом фосфору – піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-тіони. Взаємодією 4-галогенопіразоло[1,5-а]піразинів із алкіламінами та тіофенолами, а також алкілуванням піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-тіонів функціоналізованими алкілбромідами синтезовані нові 4-аміно(тіо)заміщені піразоло[1,5-а]піразини. В ряду синтезованих речовин виявлені сполуки із помірною протимікробною активністю, а також із вираженим антибактеріальним та протигрибковим ефектом. Проведено скринінг та оптимізовано умови перебігу Pd-каталізованого крос-сполучення за Сузукі-Міяура 4-бромопіразоло[1,5-а]піразинів із арил(гетерил)борними кислотами. Знайдене перетворення було вдало використанодля отримання ряду невідомих раніше 4-арил(гетерил)піразоло[1,5- а]піразинів. Розроблено метод синтезу мультиграмових кількостей метил піразоло[1,5- a]піразин-4-карбоксилатів, який базується на реакції Pd-каталізованого карбонілювання оксидом вуглецю(II) 4-хлоропіразоло[1,5-а]піразинів при підвищеному тиску. Одержані естери через проміжні нітрили були трансформовані у відповідні амідоксими та амідини. Циклоконденсація амідоксимів із трифторооцтовим ангідридом або етил хлороформіатом знайшла застосування для екзофункціоналізації піразоло[1,5-a]піразинового ядра 1,2,4- оксадіазоловим циклом, а амідинів із ацетооцтовим естером або етоксиметиленмалоновим естером – для модифікації піримідиновим циклом. Знайдена реакція [3+2]-диполярного циклоприєднання етил ізоціаноацетату до 4-хлоропіразоло[1,5-а]піразинів, яка успішно використана для анелювання фармакофорного імідазольного ядра. В результаті синтезовані перші представники нової гетероциклічної системи – етил імідазо[1,5- а]піразоло[5,1-с]піразин-1-карбоксилати, які прогідролізовані до відповідних кислот, а також послідовно перетворені в спирти та альдегіди. Взаємодією 4-хлоропіразоло[1,5-а]піразинів із трет-бутил ціаноацетатом із подальшим деалкоксикарбонілюванням отримані нові представники 2- азагетерилацетонітрилів із піразолопіразиновим каркасом. Їх реакція із діетил 2- [(диметиламіно)метилен]малонатом та (4-метилбензиліден)пропандинітрилом знайшла застосування для синтезу похідних нової гетероциклічної системи піразоло[1,5-a]піридо[2,1-c]піразину із високофункціоналізованими піридиновими ядрами. Циклоконденсацією 4-хлоропіразоло[1,5-a]піразинів із антраніловими кислотами синтезовані представники нової гетероциклічної системи піразоло[5',1':3,4]піразино[2,1-b]хіназоліну. З’ясовано, що швидкість їх утворення контролюється характером замісників у реактантах. Вперше синтезовані гідразинолізом 4-хлоропіразоло[1,5-a]піразинів їх 4- гідразинопохідні виявилися ефективними реагентами для конструювання низки конденсованих трициклічних похідних піразоло[1,5-a]піразину. Так, їх взаємодія із триетилортоформіатом привела до утворення піразоло[1,5- a][1,2,4]триазоло[3,4-с]піразинів. Показано, що хемоселективність реакції 4-гідразинопохідних із оцтовим ангідридом сильно залежить від умов реакції і може приводити як до 3-метилпіразоло[1,5-a][1,2,4]триазоло[3,4-с]піразинів, так і до їх суміші з триацетилгідразинами. Розроблено ефективний варіант одержання піразоло[1,5-а][1,2,4]триазоло[3,4-с]піразин-3(2Н)-онів та анельованих 1,2,4-триазоло-3-тіонів конденсацією із етилхлороформіатом та фенілізотіоціанатом відповідно. Дією згенерованою in situ НNO2 отримано перші представники нової гетероциклічної системи піразоло[1,5-a]тетразоло[5,1- с]піразинів. Досліджено взаємодію 4-гідразинопохідних з діетилоксалатом, яка, в залежності від замісників в піразоло[1,5-a]піразиновому циклі, може приводити або до утворення нової гетероциклічної системи – 2Нпіразоло[5',1':3,4]піразино[2,1-с][1,2,4]триазин-3,4-діону, або до етил піразоло[1,5-a][1,2,4]триазоло[3,4-с]піразин-3-карбоксилатів. На базі реакцій 4- гідразинопіразоло[1,5-a]піразинів із ацетилацетоном, етоксиметиленмалонодинітрилом та етоксиметиленціанооцтовим естером зреалізовано зручний метод екзофункціоналізації піразоло[1,5-a]піразинового скафолда 1-піразольним циклом.