102 Хімія
Permanent URI for this collection
Освітньо-професійна програма / Освітньо-наукова програма: Хімія
Browse
Browsing 102 Хімія by Author "Герус, Ігор"
Now showing 1 - 1 of 1
Results Per Page
Sort Options
Item Синтез, хімічні та біологічні властивості 2,3-дигідро-1Нпіролізинів та 5,6,7,8-тетрагідроіндолізинів на основі α,β-ненасичених флуороалкілкетонів : дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії(2023) Кліпков, Антон; Герус, ІгорДисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 "Хімія" (10 – Природничі науки) – Національний університет "Києво-Могилянська академія", Київ, 2023. Дисертація присвячена розробці ефективних методик препаративного синтезу нових поліфлуороалкілвмісних моно- та біциклічних піролів, зокрема 2,3-дигідро-1H-піролізинів та 5,6,7,8-тетрагідроіндолізинів, на основі легкодоступних N-(β-трифлуороацетил)вініл (TFAV) похідних α-амінокислот, також дослідженню можливостей функціоналізації та біомедичного застосування синтезованих сполук. Літературні джерела свідчать, що синтетичний потенціал - алкоксивініл(поліфлуороалкіл)кетонів (APAK) не розкритий повною мірою, а розробка методів використання APAK в синтезі флуорованих нітрогеновмісних гетероциклів є перспективним напрямком органічної хімії. З іншої сторони, флуороалкілвмісні піроли можуть бути зручними білдинг-блоками для одержання флуороалкілвмісних піролізидинів та індолізидинів шляхом відновлення пірольного ядра. Такі 1-азабіциклоалкани важко отримати іншими способами, у тому числі методами прямого флуороалкілювання. У той же час, введення атомів флуору в структуру насичених N-гетероциклів змінює їх метаболічну стабільність, ліпофільність і біодоступність, тим самим роблячи їх привабливими сполуками для потреб біоорганічної та медичної хімії. N-(β-Трифлуороацетил)вінілпролін було синтезовано взаємодією β- етоксивініл(трифлуорометил)кетону з проліном та використано як модельну сполуку для скринінгу умов реакції гетероциклізації, які б дозволили селективно одержати CF3-дигідропіролізин. Нами було досліджено ряд дегідратуючих реагентів, які, зокрема, включали TsCl, DCC, CDI, SOCl2, (COCl)2 та трифосген і з’ясовано, що використання оцтового або трифлуорооцтового ангідридів призводить до селективного утворення цільового 7-(трифлуорометил)-2,3-дигідро-1Н-піролізину. Зважаючи на новизну подібного перетворення, нами було запропоновано механізм утворення трифлуорометилвмісних похідних піролізину, ключовою стадією якого є формування проміжної біполярної структури, яка зазнає циклізації в результаті внутрішньомолекулярної 6π-електроциклічної реакції з утворенням нового С–С зв’язку, що було підтверджено результатами in silico моделювання. Досить неочікувано, взаємодією N-(β-трифлуороацетил)вінілпіпеколінової кислоти з оцтовим ангідридом було отримано тетрагідроіндолізин, що містить трифлуороацетильну групу і ацетатний фрагмент в своїй структурі. Для раціоналізації такого результату реації нами також було запропоновано механізм перебігу реакції. Згідно з ним N-(β-трифлуороацетил)вініл-похідна піпеколінової кислоти за реакції з оцтовим ангідридом спочатку утворює змішаний ангідрид з наступним внутрішньомолекулярним ацилюванням атому вуглецю у α-положенні енамінового фрагменту та ацетилюванням гідроксигрупи на останній стадії. Утворення таких суттєво різних продуктів реакції в однакових умовах може бути пояснено різною конформаційною поведінкою 5- та 6-членних циклів і, як наслідок, стабільністю та реакційною здатністю проміжних продуктів. Цільовий 1-(трифлуорометил)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин було отримано гетероциклізацією N-(β- трифлуороацетил)вінілпіпеколінової кислоти дією трифлуорооцтового ангідриду. Базуючись на одержаних експериментальних даних, розроблені методи гетероциклізації було протестовано на ширшому колі вихідних сполук. Було отримано ряд нових енамінонів (продуктів реакції α-амінокислот та β-алкокси-α,β-ненасичених флуороалкілкетонів), з варіацією будови поліфлуороалкільного замісника, замісників в α- та β-положеннях вінільного фрагементу енону, а також природи амінокислоти. Одержані сполуки було вивчено в реакціях з оцтовим та трифлуорооцтовим ангідридами. Експерименти засвідчили, що у випадку енамінонів, що містять CF2H-, CF2Cl-, та CF2Br-групи, цільові сполуки не було одержано жодним з методів. Це можна пояснити схильністю дифлуорометильних груп до гідролітичного розщеплення в процесі реакції, внаслідок цього відбувається сильне осмолення реакційної суміші. Збільшення довжини поліфлуороалкільного замісника (C2F5, n-C3F7) у вихідному субстраті за умов циклізації з оцтовим ангідридом призводить до утворення сполук, що містять ацетатний фрагмент та поліфлуороацетильну групу в своїй структурі. В результаті реакції з TFAA було синтезовано піроли, які містять поліфлуороалкільні замісники, з помірними виходами. Збільшення стеричних факторів подібним чином проявляється у випадку N-заміщених гліцинів. У випадку N-(β-трифлуороацетил)вініл-похідної N-фенілгліцину утворення цільового піролу чи побічного продукту з ацетатною групою зафіксувати не вдалося, що можна пояснити впливом розмірів фенільного фрагмента. Наступним етапом роботи була розробка методів функціоналізації дигідропіролізинової системи. Спочатку для ряду азабіциклічних каркасів було одержано похідні з трифлуороацетильним замісником у положенні 5. У подальшому як модельний об’єкт для детальнішого дослідження хімічних властивостей було обрано 7-(трифлуорометил)-2,3-дигідро-1Н-піролізин. Проведені дослідження показали, що синтезовані трифлуорометилвмісні піроли можна функціоналізувати за α-положенням пірольного фрагмента за допомогою реакції ацилювання за Фріделем-Крафтсом. У випадку застосування сильних ацилюючих реагентів реакція перебігає легко без необхідності використання додаткових каталізаторів. Застосування менш реакційноздатних реагентів потребує активації процесу за допомогою каталізаторів – кислот Льюїса. Галогенування пірольного циклу N-галогеносукцинімідами відбувається легко за кімнатної температури. За цим методом було синтезовано сполуки з атомами хлору, брому та йоду в положенні 5 7-CF3-дигідропіролізинової платформи. Було помічено, що у випадку використання надлишку реагенту утворюється домішка дигалогенозаміщеного продукту, як наслідок галогенування у вільне положення пірольного ядра. На основі цього спостереження в реакції з NBS було задіяно α-заміщені дигідропіролізини з метою одержання сполук з двома функціональними групами. Одержані продукти є особливо цікавими як білдинг-блоки для органічного синтезу. Також було проведено металювання 5-бромо-7-(трифлуорометил)-2,3-дигідро-1H-піролізину з використанням н-бутиллітію. Утворену літійорганічну похідну було досліджено в реакціях з різними електрофільними реагентами, як то CO2, DMF, MeCHO, Me2CO. Як результат було одержано дигідропіролізин, функціоналізований карбоксильною, альдегідною та гідроксилвмісною групами. Таким чином, використання металоорганічних сполук є потужним методом модифікації α-положення зазначеної гетероциклічної системи. У ході підбору умов каталітично відновлення пірольного циклу дигідропіролізинового каркасу було досліджено ряд каталізаторів (Pd/C, Pd(OH)2/C, PtO2, каталізатор Уілкінсона), а також влив на перебіг реакції інших параметрів, як то рН реакційного середовища. Було визначено, що використання каталізатора 10% Pd/C та оцтової кислоти як розчинника є найбільш ефективною системою для реалізації окресленого завдання. У результаті вперше одержано діастереомерно чистий трифлуорогеліотридан з цис-конфігурацією хіральних центрів у грамових кількостях. Ця сполука є флуоровмісним аналогом геліотридану – базової структури ряду природніх піролізидинових алкалоїдів. Для дослідження протимікробної активності було обрано набір з 13 синтезованих у роботі сполук. Серед його представників – різні молекулярні каркаси з різним типом заміщення. Зокрема, туди входили 2,3-дигідро-1H-піролізини, які містили різні замісники у положеннях 5 та 7, а також 1- та 3-заміщені 5,6,7,8-тетрагідроіндолізини. Крім того, до списку сполук увійшов 2,3-дигідро-1H-піролізин, що містить замісник в аліфатичному циклі, а також повністю відновлений піролізидин. На основі розробленої регресійної QSAR-моделі було відібрано 6 сполук з цього набору, як перспективних похідних для визначення in vitro їх протимікробної активності. Дослідження проводили диско-дифузійним методом за використання твердого поживного середовища Мюллера-Хінтона проти ряду найпоширеніших збудників інфекційних захворювань – стандартних та антибіотикорезистентних штамів грамнегативних та грампозитивних бактерій, а також грибів. Згідно отриманих результатів, досліджувані речовини виявилися ефективними синтетичними антимікробними агентами з широким спектром антимікробної дії, в тому числі проти мультирезистентних грампозитивних та грамнегативних бактеріальних патогенів. Також було досліджено іn vivo гостру токсичність трифлуорометилвмісних піролів на моделі гідробіонта D. magna. За результатами цих експериментів сполуки відносяться до категорії помірно- тамалотоксичних.