Синтез та структурна модифікація піразоло[1,5-a]- піразинових сполук : дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 "Хімія"

Loading...
Thumbnail Image
Date
2020
Authors
Гринишин, Євгеній
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Дисертаційна робота присвячена розробленню препаративно зручних та ефективних методів синтезу нових лінійно функціоналізованих та гетероанельованих піразоло[1,5-a]піразинів на основі 4-галогенопіразоло[1,5- а]піразинів, піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-тіонів, 4-гідразинопіразоло[1,5- а]піразинів та похідних піразоло[1,5-а]піразин-4-карбонових кислот. Вдосконалена методологія одержання піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-онів, яка ґрунтується на використанні піразол-5-карбонових кислот як ключових синтетичних субстратів. Галогенуванням піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-онів трихлорооксидом фосфору або трибромооксидом фосфору отримані 4- хлоро(бромо)піразоло[1,5-а]піразини, а тіонуванням пентасульфідом фосфору – піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-тіони. Взаємодією 4-галогенопіразоло[1,5-а]піразинів із алкіламінами та тіофенолами, а також алкілуванням піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-тіонів функціоналізованими алкілбромідами синтезовані нові 4-аміно(тіо)заміщені піразоло[1,5-а]піразини. В ряду синтезованих речовин виявлені сполуки із помірною протимікробною активністю, а також із вираженим антибактеріальним та протигрибковим ефектом. Проведено скринінг та оптимізовано умови перебігу Pd-каталізованого крос-сполучення за Сузукі-Міяура 4-бромопіразоло[1,5-а]піразинів із арил(гетерил)борними кислотами. Знайдене перетворення було вдало використанодля отримання ряду невідомих раніше 4-арил(гетерил)піразоло[1,5- а]піразинів. Розроблено метод синтезу мультиграмових кількостей метил піразоло[1,5- a]піразин-4-карбоксилатів, який базується на реакції Pd-каталізованого карбонілювання оксидом вуглецю(II) 4-хлоропіразоло[1,5-а]піразинів при підвищеному тиску. Одержані естери через проміжні нітрили були трансформовані у відповідні амідоксими та амідини. Циклоконденсація амідоксимів із трифторооцтовим ангідридом або етил хлороформіатом знайшла застосування для екзофункціоналізації піразоло[1,5-a]піразинового ядра 1,2,4- оксадіазоловим циклом, а амідинів із ацетооцтовим естером або етоксиметиленмалоновим естером – для модифікації піримідиновим циклом. Знайдена реакція [3+2]-диполярного циклоприєднання етил ізоціаноацетату до 4-хлоропіразоло[1,5-а]піразинів, яка успішно використана для анелювання фармакофорного імідазольного ядра. В результаті синтезовані перші представники нової гетероциклічної системи – етил імідазо[1,5- а]піразоло[5,1-с]піразин-1-карбоксилати, які прогідролізовані до відповідних кислот, а також послідовно перетворені в спирти та альдегіди. Взаємодією 4-хлоропіразоло[1,5-а]піразинів із трет-бутил ціаноацетатом із подальшим деалкоксикарбонілюванням отримані нові представники 2- азагетерилацетонітрилів із піразолопіразиновим каркасом. Їх реакція із діетил 2- [(диметиламіно)метилен]малонатом та (4-метилбензиліден)пропандинітрилом знайшла застосування для синтезу похідних нової гетероциклічної системи піразоло[1,5-a]піридо[2,1-c]піразину із високофункціоналізованими піридиновими ядрами. Циклоконденсацією 4-хлоропіразоло[1,5-a]піразинів із антраніловими кислотами синтезовані представники нової гетероциклічної системи піразоло[5',1':3,4]піразино[2,1-b]хіназоліну. З’ясовано, що швидкість їх утворення контролюється характером замісників у реактантах. Вперше синтезовані гідразинолізом 4-хлоропіразоло[1,5-a]піразинів їх 4- гідразинопохідні виявилися ефективними реагентами для конструювання низки конденсованих трициклічних похідних піразоло[1,5-a]піразину. Так, їх взаємодія із триетилортоформіатом привела до утворення піразоло[1,5- a][1,2,4]триазоло[3,4-с]піразинів. Показано, що хемоселективність реакції 4-гідразинопохідних із оцтовим ангідридом сильно залежить від умов реакції і може приводити як до 3-метилпіразоло[1,5-a][1,2,4]триазоло[3,4-с]піразинів, так і до їх суміші з триацетилгідразинами. Розроблено ефективний варіант одержання піразоло[1,5-а][1,2,4]триазоло[3,4-с]піразин-3(2Н)-онів та анельованих 1,2,4-триазоло-3-тіонів конденсацією із етилхлороформіатом та фенілізотіоціанатом відповідно. Дією згенерованою in situ НNO2 отримано перші представники нової гетероциклічної системи піразоло[1,5-a]тетразоло[5,1- с]піразинів. Досліджено взаємодію 4-гідразинопохідних з діетилоксалатом, яка, в залежності від замісників в піразоло[1,5-a]піразиновому циклі, може приводити або до утворення нової гетероциклічної системи – 2Нпіразоло[5',1':3,4]піразино[2,1-с][1,2,4]триазин-3,4-діону, або до етил піразоло[1,5-a][1,2,4]триазоло[3,4-с]піразин-3-карбоксилатів. На базі реакцій 4- гідразинопіразоло[1,5-a]піразинів із ацетилацетоном, етоксиметиленмалонодинітрилом та етоксиметиленціанооцтовим естером зреалізовано зручний метод екзофункціоналізації піразоло[1,5-a]піразинового скафолда 1-піразольним циклом.
The thesis is devoted to the development of convenient and efficient preparative of synthesis of novel unctionalized and heteroannulated pyrazolo[1,5- a]pyrazines based on 4-halopyrazolo[1,5-a]pyrazines, pyrazolo[1,5-a]pyrazine4(5H)-thiones, 4-hydrazinylpyrazolo[1,5-a]pyrazines and pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4- carboxylic acid derivatives. The method for the preparation of pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-ones based on the use of pyrazole-5-carboxylic acids as key synthetic substrates, was improved. Halogenation of pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-ones with phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide yields 4-chloro(bromo)pyrazolo[1,5-a]pyrazines, and thionization with phosphorus pentasulfide produces pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4(5H)- thions. New 4-amino(thio)substituted pyrazoles[1,5-a]pyrazines were synthesized by the reaction of 4-halopyrazolo[1,5-a]pyrazines with alkylamines and thiophenols or by alkylation of pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-thiones with functionalized alkyl bromides. Compounds with moderate antimicrobial activity, as well as with pronounced antibacterial and antifungal properties were identified in series of synthesized substances. Screening and optimization of the conditions for Pd-catalyzed cross-coupling by Suzuki-Miaura of 4-bromopyrazolo[1,5-a]pyrazines with aryl(hetaryl)boric acids were performed. This transformation was successfully used to obtain a number of previously unknown 4-aryl(hetaryl)pyrazolo[1,5-a]pyrazines. A method for the multigram synthesis of methyl pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4- carboxylates, based on Pd-catalyzed high pressure carbonylation of 4- chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines has been developed. The obtained esters were converted into the corresponding amidoximes and amidines via intermediate nitriles. Cyclocondensation of amidoximes with trifluoroacetic anhydride or ethyl chloroformate was used for the exo-functionalization of pyrazolo[1,5-a]pyrazine skeleton by the 1,2,4-oxadiazole ring, and cyclocondensation of amidines with the acetoacetic ester or ethoxymethylenemalonic ester was used for the exofunctionalization by the pyrimidine ring. The reaction of [3+2]-dipolar cycloaddition of ethyl isocyanoacetate to 4- chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines was successfully used for annulation of the pharmacophore imidazole ring. As a result, ethyl imidazo[1,5-a]pyrazolo[5,1- c]pyrazine-1-carboxylates were synthesized, which are the first examples of a new heterocyclic system. These esters undergo a hydrolysis to give corresponding acids and are further converted into the corresponding aldehydes via alcohols. The reaction of 4-chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines with tert-butyl cyanoacetate followed by dealkoxycarbonylation led to new representatives of 2- azahetarylacetonitrile with a pyrazolopyrazine framework. Reaction of 4- chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines with diethyl 2-[(dimethylamino)methylene]malonate and (4-methylbenzylidene)propanedinitrile was used to synthesize derivatives of a new heterocyclic pyrazolo[1,5-a]pyrido[2,1-c]pyrazine system with highly functionalized pyridine rings. Cyclocondensation of 4-chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines with anthranilic acids produced representatives of a new heterocyclic system – pyrazolo[5',1':3,4]pyrazino[2,1-b]quinazoline. It was found that the nature of substituents in the reactants influences the rate of formation of products. First synthesized by hydrazinolysis of 4-chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines, their 4-hydrazino derivatives proved to be effective reagents for the construction of a number of fused tricyclic pyrazolo[1,5-a]pyrazine derivatives. For example, reaction of 4-hydrazinopyrazolo[1,5-a]pyrazines with triethyl orthoformate led to the formation of pyrazolo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-с]pyrazines. It was shown that the chemoselectivity of the reaction of 4-hydrazine derivatives with acetic anhydride strongly depends on the reaction conditions and can lead both to 3- methylpyrazolo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-с]pyrazines and to their mixture with triacetylhydrazines. An efficient method of obtaining of pyrazolo[1,5- a][1,2,4]triazolo[3,4-с]pyrazin-3(2H)-ones and fused 1,2,4-triazolo-3-thions by condensation with ethyl chloroformate and phenyl isothiocyanate was developed. The first representatives of a new heterocyclic system pyrazolo[1,5-a]tetrazolo[5,1- с]pyrazinewere synthesized by the interaction of HNO2 generated in situ. Depending on the substituents in the pyrazolo[1,5-a]pyrazine ring, the reaction of 4-hydrazine derivatives with diethyl oxalate was found to lead to the formation of new heterocyclic systems – 2Н-pyrazolo[5',1':3,4]pyrazino[2,1-с][1,2,4]triazine-3,4-dione, or ethyl pyrazolo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-c]pyrazine-3-carboxylates. Scientific novelty and originality of the results. The efficiency of using pyrazole-5-carboxylic acids as basic building blocks in the improved version of the synthesis of pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-ones was shown. 4-Chloro(bromo)pyrazolo[1,5-a]pyrazines and pyrazolo[1,5-a]pyrazine4(5H)-thions were synthesized from pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-ones using phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide and phosphorus pentasulfide, respectively. New 4-amino(thio)substituted pyrazoles[1,5-a]pyrazines with satisfactory antibacterial and fungicidal activity were synthesized by the method, based on the reaction of 4-halopyrazolo[1,5-a]pyrazines with alkylamines and thiophenols or the alkylation of pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-thiones with functionalized alkyl bromides. The conditions for Pd-catalyzed cross-coupling by Suzuki-Miaura of 4- bromopyrazolo[1,5-a]pyrazines with aryl(hetaryl)boric acids were determined, which allowed to obtain a number of previously unknown 4-aryl(hetaryl)pyrazolo[1,5- a]pyrazines. Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-ylacetonitriles were synthesized by condensation of 4-chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines with tert-butyl cyanoacetate, via formation of tertbutyl cyano(pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-ylidene)ethanoates. Synthesized 2- azahetarylacetonitriles were used to obtain derivatives of a new pyrazolo[1,5- a]pyrido[2,1-c]pyrazine system. Methyl pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4-carboxylates were synthesized by Pdcatalyzed carbonylation of 4-chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines under increased pressure. These esters were converted into the corresponding amidoximes and amidines through intermediate nitriles. Cyclocondensation of amidoximes with trifluoroacetic anhydride or ethyl chloroformate, and cyclocondensation of amidines with the acetoacetic ester or ethoxymethylenemalonic ester were found to be effective for the synthesis of new 4-(1,2,4-oxadiazolyl)- and 4-pyrimidinyl-substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines, respectively. A convenient method for the synthesis of the first representatives of the new heterocyclic system of pyrazolo[5',1':3,4]pyrazino[2,1-b]quinazoline, based on [2+4]- cyclocondensation of 4-chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines with anthranilic acids, has been developed. Ethyl imidazo[1,5-a]pyrazolo[5,1-c]pyrazine-1-carboxylates, obtained by the reaction of [3+2]-dipolar cycloaddition of of 4-chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines with ethyl isocyanoacetate, have been successfully used to yield their new derivatives with carboxyl, hydroxymethyl and formyl groups, promising scaffolds for the design of biologically important compounds. The 4-hydrazinylpyrazolo[1,5-a]pyrazines obtained by selective reaction of 4- chloropyrazolo[1,5-a]pyrazines with hydrazine hydrate were found to undergo a reaction with with monocentric (triethyl orthoformate, acetic anhydride, ethyl chloroformate, phenyl isothiocyanate, nitrous acid) and bicentric (diethyl oxalate) reagents to give corresponding 1,2,4-triazolo-, tetrazolo- and 1,2,4-triazinoannulated derivatives. 4-(1-Pyrazolyl)-substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines were synthesized by reaction with acetylacetone and ethoxymethylene derivatives of malononitrile and ethyl cyanoacetate. The practical significance of the results is to develop convenient preparative methods for the synthesis of 4-halogeno- and 4-hydrazinylpyrazolo[1,5-a]pyrazines as effective synthetic templates for the construction of a wide range of bioperspective linearly functionalized and heteroannulated derivatives. Bioscreening methods have shown that 4-aminosubstituted pyrazolo[1,5- a]pyrazines demonstrate moderate antimicrobial activity against bacteria S. aureus 209, B. subtilis ATCC6633, M. luteus 4698 and fungi C. ablicans 669/1080 and C. krusei ATCC 6258, and the value of the minimum bacteriostatic and bactericidal (MBC) concentration of N-benzylpyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-amine in relation to the strain M. luteus ATCC 4698 indicates its higher activity compared to the drug “Ketodine”. At the same time, promising derivatives with antibacterial activity have been identified among the 4-S-substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines. In particular, 4- [(4-fluorophenyl)thio]pyrazolo[1,5-a]pyrazine was active against S. aureus test cultures, 4-[(4-chlorophenyl)thio]-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrazine showed activity against S. aureus and M. luteum, and 1-(4-fluorophenyl)-2-(pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4- ylthio)ethan-1-one has a pronounced antifungal effect against the test culture of the fungus A. niger.
Description
Keywords
піразоло[1,5-a]піразин-4(5Н)-они(тіони), 4- галогено(гідразино)піразоло[1,5-a]піразини, похідні піразоло[1,5-a]піразин-4- карбонових кислот, структурна модифікація, лінійна функціоналізація, гетероанелювання, біологічна активність, нова гетероциклічна система, дисертація, pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4(5H)-ones(thiones), 4- halo(hydrazinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrazines, pyrazolo[1,5-a]pyrazine-4-carboxylic acid derivatives, structural modification, linear functionalization, heteroannulation, biological activity, new heterocyclic system
Citation
Гринишин Є. В. Синтез та структурна модифікація піразоло[1,5-a]піразинових сполук : дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 "Хімія" / Гринишин Євгеній Володимирович ; наук. керівник Вовк Михайло Володимирович ; Національний університет "Києво-Могилянська академія". - Київ : [б. в.], 2020. - 167 с. : схеми.